[发明专利]趋化因子α－2

说明书

                      发明领域

本发明部分地涉及新鉴定的多聚核苷酸和多肽；所述多聚核苷酸和多肽的变体和衍生物；用于制备所述多聚核苷酸和多肽及其变体和衍生物的方法；所述多肽的激动剂和拮抗剂；以及所述多聚核苷酸、多肽、变体、衍生物、激动剂和拮抗剂的用途。具体地说，就此而言，本发明涉及下文称为CKα-2的人趋化因子α-2的多聚核苷酸和多肽。

                      发明背景

控制各种细胞迁移和“通行”的能力受一亚组因子或蛋白质的控制，在这些因子和蛋白质中，趋化因子是其中的一类。

趋化因子(也称为intercine细胞因子)是结构和功能相关性趋化细胞因子中的一个亚家族。这些分子的大小为8-10kd。一般说来，在氨基酸水平上，趋化因子有20％-70％的同源性，而且其特征在于有四个可形成两个二硫键的保守半胱氨酸残基。依据前两个半胱氨酸残基的排列形式，可将趋化因子分成两个亚家族：α和β。在α亚家族中，所述前两个半胱氨酸被一个氨基酸隔开，因此，将其称为“C-X-C”亚家族。在β亚家族中，所述两个半胱氨酸在相邻的位置上，因此将其称为“C-C”亚家族。到目前为止，已经在人中鉴定了该家族的至少8个不同的成员。

intercine细胞因子有许多功能，一个品质(hallmark)特征是其具有引发不同类型细胞(包括单核细胞、嗜中性细胞、T淋巴细胞、嗜碱细胞和成纤维细胞)趋化性迁移的能力。许多趋化因子有促炎活性并与炎症反应过程中的多个步骤有关。这些活性包括刺激组氨酸释放、溶酶体酶和白三烯释放、提高靶免疫细胞与内皮细胞的粘附、增强补体蛋白质的结合，诱导粒细胞粘附分子和补体受体的表达，以及呼吸爆发(burst)。除其与炎症有关外，已经表明有些趋化因子还有其它活性。例如，巨噬细胞炎性蛋白1(MIP-1)能够抑制造血干细胞增殖，血小板因子-4(PF-4)是内皮细胞生长的强抑制剂，白细胞介素-3(IL-3)促进角质形成细胞的增殖，而GRO是黑色素瘤细胞的自分泌生长因子。

就所述各种生物活性而言，人们毫不怀疑趋化因子与许多生理学和疾病状态包括淋巴细胞通行、伤口愈合、造血调节和免疫疾病如过敏反应、哮喘和关节炎有关。

“C-C”分枝的成员对下列细胞有作用：可破坏寄生虫以降低寄生虫性感染及在呼吸系统的呼吸道中引起慢性炎症的嗜酸细胞；可抑制脊椎动物中肿瘤形成的巨噬细胞；以及可释放在过敏性炎症中起作用的组氨酸的嗜碱细胞。但是，一个分枝的成员可能会对正常应答另一个趋化因子分枝的细胞有影响，因此，各分枝的各成员没有一成不变的作用。

尽管C-C分枝的成员主要作用于单核细胞，C-X-C分枝的成员主要作用于嗜中性细胞，但基于这样的准则，无法将一种独特的趋化剂特性赋予一种趋化因子。来自某一家族的一些趋化因子具有另一家族的一些特征。

本发明多肽含有“C-X-C”区的保守半胱氨酸残基，并含有与已知趋化因子同源的氨基酸序列。

显然，仍需要能够调节不同类型细胞的迁移并在机能障碍和疾病中发挥作用的因子。因此，需要能够鉴定并表征调节细胞特别是免疫系统细胞的迁移并在机能障碍或疾病的预防、缓解或校正中能够发挥作用的所述因子。

                        发明综述

为了这些及其它目的，本发明的目的之一是提供多肽，特别是通过与图1(SEQ ID NO:2)和图2(SEQ ID NO:3)所列氨基酸序列以及其它蛋白质如图3和4中所列中国仓鼠GRO蛋白质(SEQ ID NO:4)的已知氨基酸序列之间的同源性，而鉴定为新的CKα-2的多肽。

此外，本发明的另一目的是提供编码CKα-2的多聚核苷酸，特别是编码本文命名为CKα-2的多肽的多聚核苷酸。

在本发明此方面特别优选的实施方案中，所述多聚核苷酸含有编码图1和图2所示序列(SEQ ID NO:1)中人CKα-2多肽的区域。

根据本发明的所述方面，提供了编码由人cDNA表达的成熟多肽的分离的核酸分子，所述人cDNA包含于1996年1月2日保藏的ATCC97400中。

根据本发明的所述方面，还提供了编码人CKα-2多肽的分离的核酸分子，包括mRNA、cDNA、基因组DNA，在本发明所述方面的其它实施方案中，还提供了生物学、诊断、临床或治疗中有用的变体，其类似物或衍生物，或其片段，包括变体、类似物和衍生物的片段。

本发明所述方面特别优选的实施方案包括人CKα-2的天然等位基因变体。