[发明专利]用2,6－二烷基－4－甲硅烷基－苯酚诱导血管细胞粘着分子－1和治疗慢性炎症疾病的方法

说明书

发明背景

血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)和胞间粘着分子-1(ICAM-1)是在免疫球蛋白超家族中的粘着分子，该家族分子在血管内壁和平滑肌细胞中受到如下细胞因子的向上调节，例如，白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-4(IL-4)和肿瘤坏死因子-_α(TNF-_α)。通过和整联蛋白反受体的相互作用，在炎症反应中VCAM-1和ICAM-1介导白细胞的粘着和跨内壁迁移。VCAM-I和/或ICAM-1抑制剂可应用于许多类型的慢性炎症紊乱治疗，包括气喘、类风温性关节炎和自身免疫性糖尿病。例如，气喘病患者的VCAM-1和ICAM-1的表达增加是众所周知的。Pilewski,J.M.等，美国呼吸细胞分子生物学，12,1-3(1995)；Ohkawara,Y.等，美国呼吸细胞分子生物学，12,4-12(1995)。另外，阻断VCAM-1和ICAM-1的整联蛋白受体(分别为VLA-4和LFA-1)可同时抑制在一只卵清蛋白致敏大鼠模型的变态性呼吸道反应中的早期和晚期反应。Rabb,H.A.等，美国呼吸护理医学，149,1186-1191(1994)。

此外，VCAM-1作为介体也与其它的慢性炎症紊乱有关，其中包括如类风湿性关节炎和自身免疫性糖尿病。例如，在类风湿性关节炎病人的微血管中，发现内壁粘着分子(包括VCAM-1)表达的增加。Koch,A.E.等，实验研究64,313-322(1991)；Morales-Ducret,J.等，免疫学149,1421-1431(1992)。抗VCAM-1或其反受体，VLA-4的中和抗体在自然发病的小鼠模型(NOD小鼠)中能延缓糖尿病的发作。Yang,X.D.等，美国国家科学院院报90,10494-10498(1993)；Burkly,L.C.等，糖尿病43,523-534(1994)；Raron,J.L.等，临床研究杂志93,1700-1708(1994)。VCAM-1的单克隆抗体在动物模型同源异基因移殖的排斥反应中也有一种有益影响，这表明VCAM-1表达的抑制剂能在防止移植排斥中有用。Orocz,C.G.等，免疫学通讯32,7-12(1992)。

VCAM-1是由细胞以膜结合方式和可溶性形式表达的。已经显示VCAM-1的可溶性形式可以诱导血管内皮细胞体内的趋化性，以及刺激在大鼠角膜中的生血管效应。Koch,A.E.等，自然376,517-519(1995)。可溶性VCAM-1表达的抑制剂在治疗带有较强生血管组分的疾病(包括肿瘤生长和转移)时具有潜在的治疗价值。Folkman,J.和Shing,Y.,生物化学杂志10931-10934(1992)。

已经克隆和鉴定VCAM-1和ICAM-1的启动子。例如，两个启动子都含有多种可结合转录因子NF-kB的DNA序列元件。Iademarco,M.F.等，生物化学杂志267,16323-16329(1992)；Voraberger等，免疫学杂志147,2777-2786(1991)。转录因子的NF-kB家族在对发炎部位中向上调节的几个基因的调控中起主要作用。作为转录因子的NF-kB的活性与在胞质中从抑制性亚单位IkB的解离有关。NF-kB亚单位转移至核，与特异性DNA序列元件结合，再活化若干基因(包括VCAM-1和ICAM-1)的转录。Collins T.等，实验研究68,499-508(1993)。

已假定VCAM-1基因的表达调控可以通过特异性的对减弱-氧化(氧化还原)敏感的转录或转录后的调控因子而与氧化胁迫偶联。抗氧剂pyrollidine二硫代氨基甲酸盐和N-乙酰半胱氨酸能抑制诱导的细胞因子VCAM-1的表达，但不抑制ICAM-1在血管内皮细胞中的表达。Mauri,N.等，临床研究杂志92,1866-1874(1993)。这表明通过包括某些附加因子的抗氧化剂能抑制VCAM-1的表达而不调节ICAM-1的表达。

Parker等(在美国专利5,155,250,一九九二年十月十三日颁发)公开了2,6-二烷基-4-甲硅烷基-苯酚可用作抗动脉粥样硬化剂。此外，在PCT国际出版物(WO95/15760，一九九五年六月十五日出版)中公开了2,6-二烷基-4-甲硅烷基-苯酚可作为血清胆固醇降低剂。

控制VCAM-1的释放和治疗VCAM-1介导的影响会是有益的。控制或治疗VCAM-1炎症，而不会像已知的使用抗炎症类固醇剂和抗炎症非类固醇剂那样伴随产生副作用也会是有益的。

发明概述

现在已发现了与式(1)对应的化合物：