[发明专利]从马比木分离的喜树碱骨架化合物及其作为新药物及治疗剂的合成子的用途

说明书

本发明涉及从马比木分离的喜树碱骨架生物碱或通过半合成从所述生物碱制得的喜树碱骨架化合物。

马比木是一种生长在印度次大陆的植物，已知在其各个部分、尤其是种子中含有喜树碱、mappicine和foetidine I和II(EP-A-685481)，“药物化学杂志”，1979，vol.22 No.3记载了喜树碱衍生物及其制备。

本发明的生物碱具有如下结构通式：其中R是氢原子或甲氧基；R₁是羟基、OM基团，其中的M是碱的阳离子，优选钠或钾、C₁-C₆烷氧基、选择性取代的苯氧基、氨基、C₁-C₆单烷基氨基或C₂-C₁₂二烷基氨基，其中的烷基部分可选择性地被氨基取代、芳基氨基；R₂是C₁-C₆烷基或式COR₃的基团，其中的R₃是C₁-C₆烷基或选择性取代的苯基或苄基。

苯氧基、苯基或苄基可以被卤原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、硝基、氰基、C₁-C₃卤代烷基取代。其中的R是氢或甲氧基，R₁是羟基或OM基团(M＝钠或钾)，R₂是乙酰基的化合物1可以从马比木分离得到：对在不超过50℃、优选35℃的温度下人工干燥的植物材料进行萃取，首先用脂族的酮或脂族的酯，然后用脂族醇萃取。在该操作条件下，可以以高的收率萃取到喜树碱的17-乙酰基衍生物和9-甲氧基-喜树碱酸(camptothecinic acid)。尽管将马比木作为喜树碱的选择性来源对其进行了广泛的研究，但并未鉴定出上述的生物碱，这可能是由于在用不适当溶剂萃取的过程中它们降解成了喜树碱。在脂族醇的存在下，这些生物碱即使是在萃取的中性pH下也很容易转变成喜树碱。

通过在碱性溶媒中选择性乙酰化喜树碱的C₁₇羟基可得到同样的化合物。

所得到的化合物随后又可用作制备其中R₂不是乙酰基和/或R₁是以上定义的烷氧基、苯氧基或氨基的其它式1化合物或制备FoetidinesI和II的原料。为此，可使用制备酯或酰胺的常规方法，例如，将其中R₁是OM基团的化合物1与烷基卤化物如溴乙酸乙酯或苄酯反应来制备酯，或将其中R₁是OH的化合物1与胺和二环己基碳二亚胺反应来制备酰胺。

化合物1对肿瘤细胞系具有细胞毒性。例如，表1给出了对结肠癌系(HCT116)和对最常用的化疗剂具有抗药性的同种品系(HCT116/VM46)的细胞毒性。结果证实了本发明的化合物比喜树碱更为有效。

表1：17-乙酰基-喜树碱酸和喜树碱的细胞毒性

                     IC₅₀(nMoles/ml)

               HCT116品系    HCT116/VM46品系喜树碱               10.5             96.717-乙酰基-喜树碱酸    8.2             25.3

因此，可将化合物1用作抗肿瘤药物组合物的活性成分与适宜载体如可注射生理溶液混合。剂量可在宽的范围(5-500mg/天)内变动，但原则上为约10mg生物碱/天。

用以下实施例进一步说明本发明。

实施例117-乙酰基-喜树碱酸和17-乙酰基-9-甲氧基喜树碱酸的分离