[发明专利]增加一氧化氮合成的方法

说明书

本申请要求美国临时申请60/018,071(1996年5月21日申请)的权益。

                      本发明范围

本发明涉及有机化学和药理学领域并提供化合物及增加内皮一氧化氮(NO)，特别是增加血管内皮细胞中一氧化氮的合成方法。

                       本发明背景

一氧化氮是在心血管、肠、中枢神经和免疫系统的正常生理中起极其重要作用的调节分子。一氧化氮是由称为NO合成酶(NOS)的酶族从L-精氨酸合成的。特别对本发明有密切关系的是在血管内皮细胞中产生钙依赖的NOS，称为eNOS。最近，有大量的研究把eNOS基因的调节与雌激素联系起来。已表面雌激素可上行调节eNOS m-RNA的产生以及随之发生的内皮细胞中的eNOS合成。这种eNOS数量上的增加使内皮细胞产生更多的NO以对应血管系统的适当刺激。

在脉管系统中，内皮衍生的NO有几种作用，可抑制血小板聚集，炎症细胞粘附，和平滑肌细胞的增殖。内皮衍生的NO是血管紧张(tone)状况的重要调节器。依赖流量的膨胀(内皮功能常用的指数)大部分是由NO进行调节的。

由NO调节血管紧张状况的机理是由在内皮，衬细胞(lining cell)上的刺激如乙酰胆碱、血管缓激肽、剪切应力(shear stress)等引发的。内皮细胞通过eNOS由L-精氨酸产生NO作出反应。产生的NO离开内皮细胞并在邻近的平滑肌细胞中刺激活性的鸟苷酸酯环化酶(guanylate cyclase)。鸟苷酸酯环化酶的活化增加cGMP的水平并引起平滑肌细胞的松弛，结果使血管膨胀，血流量增加。进一步的资料参见：Moncada等，New Eng.J.Med.,329,pp.2002-2012(1993)和Vallance等，J.Royl.Coll.Physician London,28,pp 209-219(1994)。

减少内皮NO生成可导致血管舒张不能，异常血管痉挛。增加血小板聚集和增加炎症细胞的粘附和浸润。内皮NO减少和内皮功能损伤与冠状动脉疾病危险因素有关，包括吸烟，血胆固醇过多，高半胱氨酸尿(homocycteinuria)和糖尿病。在冠状动脉中NO调节活性的改变可诱发急性冠状综合症，引起心肌梗塞。内皮NO系统受损及其引起的血管收缩与大脑局部缺血如中风时加重对神经元的损害有关。另外，最近研究表明内皮NO可调解血管对胰岛素的敏感性，这样增加NO的产生可用于治疗糖尿病的血管作用。

总之，在实验和临床上有大量证据表明在脉管系统中增加NO水平对许多病理性疾病如糖尿病、中风、动脉粥样硬化和高血压是有益的。

目前增加脉管系统中NO水平的疗法或是给予高剂量的L-精氨酸(eNOS的底物)或是给予化合物如硝酸甘油或硝普钠(代谢释放NO)。虽然这些治疗是有效的，但每种都显示出不希望的副作用。另外，由于NO迅速从体内清除，使这样疗法无法保持NO的缓慢释放。

如果新的疗法在脉管系统中可增加NO的浓度，这将具有极大的益处。

                     本发明概述

本发明提供增加内皮衍生NO的方法，它包括对其需要的人给予的有效量式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：

R是氢，-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCO(C₁-C₄烷基)或-OCOAr，其中Ar是苯基或任选取代的苯基；

R₁是R、-Cl或-F；

R₂是1-吡咯烷基、1-哌啶基，或1-六亚甲基亚氨基。

                    本发明详细论述

本发明涉及发现化合物式(Ⅰ),2-芳基苯并[b]噻吩的选择基团用于增加eNOS和内皮衍生NO的浓度。

在此描述化合物中所用的一般性术语具有其通用意义。例如，“C₁-C₄烷基”指1-4个碳原子的直链或支链脂族链包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基等。