[发明专利]通过还原性脱卤作用制备2－氟－1－环丙羧酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及通过2-卤代-2-氟-1-环丙羧酸衍生物与加入的金属和碱反应制备2-氟-1-环丙羧酸衍生物的改进方法。

2-氟-1-环丙羧酸衍生物是制备药用活性化合物，特别是包括喹诺酮类的抗感染剂的中间体[见如Antimicrobial Agents and Chemotherapy37(12),2747-2753(1993)和38(3),611-615(1994)和J.Med.Chem.37(20),3344-3352(1994)]。

经氢化还原置换双卤代-氟环丙烷衍生物中的卤素在文献中已有报道。

一种反应是使用三-正-丁基-锡氢化物的方法(如J.Am.Chem.Soc.89,5719(1967),Tetrahedron Lett.1967,1123,J.Org.Chem.35,33(1970)和Synthesis 1970,499)。由于三-正-丁基-锡氢化物的毒性，较差的可及性(accessibility)，且成本高，消耗量大，因而从经济及生态方面考虑，其应用几无实用价值可言。

另一种方法是使用液氨钠的反应[见如Chem.Ber.104,1921(1971)]。该方法在工业生产中也具有高度络合的缺点。

在另一方法中，使用其它金属，优选阮内镍，在氢和碱存在下进行脱卤反应(见如J.Fluorine Chem.49,127(1990)和WO95/04712)。Bull,Chem.Soc.Jap.45,1926(1972)描述在阮内镍与7-氯-7-氟双环并[4,1,0]庚烷的氢解脱卤反应中，用1,2-二氨基乙烷作为碱仅得到所需的产品，7-氟双环[4.1.0]庚烷，使用其它碱不发生反应。

该方法缺点是选择性低。如果使用低温(如室温)可增加选择性。然而，将导致转化不完全和反应时间50小时以上。甚至使用大量的阮内镍和碱，转化率仅稍有增加和反应时间仅稍有缩短。在最近引用的参考文献中，使用852％(摩尔)的阮内镍和6000％的1,2-二氨基乙烷(各自基于原料计算)。在18-22℃ 24小时仅得转化率为58％。根据WO95/04712，也使用大过量的阮内镍和1,2-二氨基乙烷，更准确为466-3785％(摩尔)的阮内镍和300-1000％(摩尔)的1,2-二氨基乙烷。

然而，由于不可能从原料经蒸馏分离所需产物，特别是顺式异构体，用合理的消耗获取可能最高的转化率是基本要求。

如果提高反应温度，反应进行相当快，阮内镍和1,2-二氨基乙烷的需用量也减少，而同时选择性大大降低。这样，在80℃仅获得理论收率的10％[见J.Fluorine Chem.49,127(1990)]。

因此，仍需要一种收率高和选择好，且反应时间短，并使用小量金属和碱得到所需要的产物的方法。

现在发现制备下式环丙羧酸衍生物的方法其中：R代表OR¹或NR²R³，其中R¹、R²多R³相互独立代表直链或支链C₁-C₄烷基。使下式卤代环丙羧酸衍生物其中R具有式(Ⅰ)中规定的意义和X代表氯、溴或碘

与加入的金属和破反应，其包括在反应过程中加碱和在质子溶剂中进行反应。

然后可使用较高温度，即较短反应时间并降低金属和碱的使用量和尽管这样，仍以良好的选择性和收率得到式(Ⅰ)产物。

C₁-C₄烷基意义为，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基，优选甲基和乙基，特别优选乙基。

在式(Ⅰ)中，X优选代表氯和溴，特别优选氯。

根据本发明所使用的金属例如是一个或多个元素周期表中第二和/或第八副族金属，例如锌、铁、钴和/或镍。若合适所述金属可应用于载体上或存在于特定的活性形式中，如阮内形式。优选使用钴和/或镍，特别优选镍，和非常特别优选阮内镍。

根据本发明的方法适合的碱是，特别为有机碱，例如式(Ⅲ)胺其中R⁴-R¹¹各自独立代表氢或直链或支链C₁-C₄烷基，m代表1、2或3和n代表1或2。

例如，这样的胺是1,2-亚乙基二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺和四甲基亚乙基二胺。优选1,2-亚乙基二胺。一般仅使用一种碱，但若需要也可以使用不同碱的混合物。