[发明专利]新的噁唑烷衍生物、其制备方法和含这些化合物的药物制剂

说明书

已知当碱性和酸性基团之间具有非常特定的距离时，带碱性和酸性基团的化合物能抑制血小板凝集(Drugs of the Future 19(2):135-159(1994))。对血小板具有抗凝作用的化合物描述于下列专利：WO 93/14077,EP-A-0537980,EP-A-0542363,WO 94/22834,WO94/22835和EP 0623615A1。

本发明涉及新的噁唑烷衍生物，其制备方法及合这些物质的药物制剂。

现已发现，噁唑烷衍生物有效地抑制血小板的凝集并因此可用来治疗血栓栓塞引起的疾病，例如休克、心肌梗塞或闭塞性动脉病和炎症、骨质疏松或肿瘤疾病。

本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其药用盐：其中E表示式(a)或(b)的残基：(a)(b)M表示氧原子、硫原子或NR⁰⁰，

X表示氢原子或NR¹R²，

W表示氮原子或NH或CH或CH₂，

Q表示氮原子或CH，

Y表示氮原子或CH，

Z表示氮原子、CH或C-OH，

A表示亚烷基链-(CH₂)_p-，其是任选被取代的，

D表示式-(CHR³)_m-COO-R⁸或=CR³-COO-R⁸的侧链，

n表示1-3，

m表示0或1，

p表示0-3，

R¹,R²彼此独立地表示氢原子、低级烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基，酰基或任选被取代的碳环或杂环，或者与它们所连的氮原子一起形成任选被取代的五元或六元环，该环另外还合1至3个杂原子，或者表示基团(c)

R³表示氢原子或基团-OR⁵或-NR⁶R⁷，

R⁴表示氢原子、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或基团-OR⁵，

R⁵表示氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基，

R⁶表示氢原子、低级烷基或芳烷基，

R⁷表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，

R⁸表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苄基，特别是氢原子、乙基、苯基或异丙基，

R¹⁰表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或基团(c)，

R⁰表示氢原子、低级烷基、芳烷基或基团-NHR⁰⁰，

R⁰⁰表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。

在所有情况中，低级烷基表示直链或支链C₁-C₆烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基，特别是甲基、乙基、丙基、异丁基和戊基。

芳基通常表示任选被取代一次或几次的苯基残基。

杂芳基通常指无取代或被取代一次或几次的吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、呋喃基或噻吩基，优选吡啶基、嘧啶基、吲哚基或咪唑基。

芳烷基通常指无取代或被取代一次或几次的苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基或苯基戊基。C₁-C₆烷基，优选甲基、乙基或异丙基，以及氯原子、溴原子、氟原子或羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰氧基、羧基、乙氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苄基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基和脒基被考虑作为取代基。

酰基通常指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，特别是乙酰基或苯甲酰基。

烷基磺酰基通常指甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基，特别是丁磺酰基。

芳基磺酰基通常指苯磺酰基或甲苯磺酰基。

碳环通常指饱和或不饱和5-6元环如环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基环，该环任选被低级烷基取代一次或两次。

杂环通常指饱和或不饱和5-6元环如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢嘧啶、二氢哌啶或二氢咪唑环，优选哌啶或四氢嘧啶环，该环任选被低级烷基取代一次或两次。