[发明专利]具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物

说明书

本发明涉及新的抗糖尿病化合物，其互变异构体，其衍生物，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，其可药用溶剂化物及含它们的药用组合物。本发明尤其涉及通式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，可药用溶剂化物及含它们的药物组合物。

本发明也涉及制备上述新的噻唑烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，可药用溶剂化物，新的中间体及含它们的药物组合物的方法。

本发明上面定义的通式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物用于预防和/或治疗其中胰岛素耐药为基础的病生理机制的疾病或症状。这些疾病或症状的例子是Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量异常，血脂异常，高血压，冠心病及包括动脉粥样硬化在内的其它心血管疾病。式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物用于治疗与肥胖和牛皮癣有关的胰岛素耐药性。式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物也可用于治疗糖尿病并发症且可用于预防和/或治疗其它疾病如多囊卵巢综合症(PCOS)，某些肾病包括糖尿病型肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症，肾综合症、高血压型肾硬化症、晚期肾病和微蛋白尿症，以及某些饮食障碍，作为醛糖还原酶抑制剂，以及用于改善痴呆症的识别功能。本发明背景

胰岛素耐药性是胰岛素在广泛浓度范围内发挥生理作用的能力降低。对胰岛素耐药性而言，身体异常分泌大量胰岛素以弥补这种缺陷；否则血糖浓度不可避免升高以致发展成糖尿病。在发达国家，糖尿病是普遍问题，且它与包括肥胖、高血压、高血脂(临床研究杂志(J.Clin.Invest.),(1985)75:809-817,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)(1987)317:350-357；临床内分泌代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.),(1988)66:580-583；J.Clin.Invest.,(1975)68:957-969)及其它肾并发症(见专利申请WO95/21608)在内的各种异常有关。目前，越来越多的人相信胰岛素耐药性及其相关的高胰岛素血症促成了肥胖，高血压，动脉粥样硬化和2型糖尿病。胰岛素耐药性与肥胖，高血压和绞痛的结合已被描述成具有胰岛素耐药性的综合症，即中枢病因的Link-Syndrome-X。另外，多囊卵巢综合症(专利申请WO95/07697)，牛皮癣(专利申请WO95/35108)，痴呆(脑行为研究(1996)75:1-11)等也可能由于中枢病因特征而具有胰岛素耐药性。

大量分子缺陷与胰岛素耐药性有关。这些包括胰岛素应答细胞血浆膜上胰岛素受体表达下降及胰岛素结合到受体后激活的信号转导通路(包括葡萄糖转移和糖原合成)的改变。

由于缺损的胰岛素作用被认为比胰岛素分泌减少在非胰岛素依赖型糖尿病及其它相关并发症发展过程中更为重要，所以完全建立在刺激胰岛素释放基础上的抗糖尿治疗的内在适应性受到怀凝。最近，Takeda开发了一类新的化合物，其为式(Ⅱ)5-(4-烷氧基苄基)-2,4-噻唑烷二酮衍生物(参见化学药物公报(Chem.Phar.Bull),1982,30,3580-3600)。在式(Ⅱ)中，Ⅴ表示取代的或未取代的二价芳香基，U表示已在各种专利文献中报导的各种基团。借助实施例，U可以表示下面基因：(ⅰ)式(Ⅱa)的基团，其中R¹为氢，或可被取代的烃残基或杂环残基，R²为氢或可被羟基取代的低级烷基，X为氧或硫原子，Z为羟基化亚甲基或羰基，m为0或1,n为1-3的整数。这些化合物公开于欧洲专利申请0177353中。

这些化合物的一个实例示于式(Ⅱb)