[发明专利]生物制品的终末灭菌

说明书

                       技术领域

本发明涉及得自血液和其它生物来源的产品的灭菌。本发明涉及在海藻糖存在下，和在足以杀死病毒特别是细小病毒的条件下加热生物学活性产品一段时间。

                     背景技术

从生物学活性产品中完全除去病毒和其它污染物对种类繁多的治疗和预防产品的生产和使用是必需的。目前使用一些方法。这些方法主要是干热处理、层析、溶剂-去污剂(SD)处理和巴氏消毒法。这些方法都有缺点并且没有一个在消除所有已知的病毒方面成功。也可能有尚未被表征的通过这些方法不能灭活的病毒。关于综述参见Cuthbertson等(1991)Blood Separation and Plasma Fractionation,Wiley-Liss,Inc．第385-435页；Mozen(1993),J.Clin.Apheresis 8:126-130；Ingerslev(1994)Haemostasis 24:311-323；Dorner等(1993)VirologicalSafety Aspects of Plasma Derivatives,Brown编辑，Dev.Biol.Stand.,Basel,Karger，第81卷，第137-143页；Mannucci(1993)Vox Sang.64:197-203；和Hamman等(1994)Vox Sang.67:72-77。

种类繁多的具有治疗效用的产品是得自诸如血浆和细胞系的生物来源。在美国大多数用于分级分离的血浆是在遍及全国分布的收集中心通过血浆除去法获得的。该中心在美国和欧洲提供商业的分级分离产品。每年从大约一千三百万捐赠中收集大约九百万升血浆。红十字会增加大约800,000升到这个数目中。

可以将来自人类血浆的产品划分为几组：白蛋白产品、免疫球蛋白、冷不溶球蛋白、凝结产品和蛋白酶抑制剂。所述白蛋白产品也称为Ⅴ部分产品，主要用来在诸如烧伤或出血性休克的休克疾病中恢复胶体渗透压，在这些疾病中，液体丧失是一个基本问题。

所述免疫球蛋白或“γ球蛋白”是从Ⅱ部分分离的，且包含代表血浆库来源的抗体的混合物。用于被动免疫的许多超免疫球蛋白是从具有高水平保护性抗体的供体血浆分离的。所述冷不溶球蛋白包括血纤蛋白原和von Willebrand氏因子。

所述凝结产品包括分别用于血友病A和B的替代治疗的抗血友病因子Ⅷ和因子Ⅸ复合物。制备了活化形式的称为抗抑制剂凝结复合物的因子Ⅸ复合物并用于治疗具有因子Ⅷ抑制剂的病人。所述蛋白酶抑制剂包括αl蛋白酶抑制剂，也称为αl抗胰蛋白酶，它用于治疗先天性缺陷。抗凝血酶Ⅲ也是导致血栓形成并发症的先天性缺陷的抑制剂。

其它体液是治疗产品的来源。例如，以前从再生障碍性贫血病人的血液或尿中纯化红细胞生成素。美国专利第4,677,195号。高纯度的白蛋白也得自人胎盘。Grandgeorge和Veron(1993)Virological SafetyAspects of Plasma Derivatives,Brown编辑，Dev.Biol.Stand.,Basel,Karger，第81卷，第237-244页。现在在转基因羊的奶中生产重组蛋白是一个商业的事实。

现在大量的治疗产品得自表达重组蛋白的细胞培养物。所述细胞培养物一般在动物或人血清存在下生长。所述产品得自这些细胞或细胞培养上清液，因此包含来自培养基或细胞自身的病毒。这些获得的产品包括但不限于集落刺激因子、单克隆抗体和其衍生物、生长因子，诸如红细胞生成素、白细胞介素。生长因子单独代表数百万美元的工业。关于综述参见Erikson(1991)Sci.Am.,Feb.1991第126-127页。

虽然得自细胞培养物的蛋白的病毒污染风险比与血浆产品相关的风险小得多，但是当涉及细胞时总是有这种病毒污染的风险。由于这个原因，为了灭活病毒将诸如单克隆抗体的产品经受热处理。而且，加入人血清白蛋白(HSA)以稳定重组蛋白的制剂是通常的做法。

临床关注的主要血液运载的病毒是乙型肝炎和丙型肝炎病毒以及HIV和HTLV逆转录病毒。至于血液衍生物，HTLⅥ和Ⅱ以及巨细胞病毒(CMB)似乎与细胞相关，并且因此在无细胞产品中不存在危险。

当发现新的病毒时，要改变灭活方法以适应它们。例如，人免疫缺陷病毒(HIV)经受得住因子Ⅷ的标准加工的发现需要改变要求加入HSA的方法，以在新的、更严格的条件下稳定该产品。Mozen(1993)。