[发明专利]血管活性胺结合分子

说明书

本发明涉及血管活性胺结合分子(VABM)及其在调节血管活性胺类作用中的用途。本发明特别涉及来源于寄生虫蛋白或其衍生物的VABM。本发明还涉及血管活性胺的检测与定量以及对由动物和人类中的寄生虫引起，尤其是那些由家畜的外寄生虫引起的疾病或损伤的控制。也涉及到血管活性结合分子在疾病和变态反应治疗中的用途。本发明也涉及运用重组DNA技术生产VABM。

血管活性胺类如组胺和5-羟色胺是动物中(包括人类)炎症的介质及特定生理过程的调节物。组胺存在于肥大细胞及嗜碱细胞的分泌颗粒中并经组氨酸脱羧作用形成。它还存在于麦角及植物中并可从组氨酸或枸橼酸合成。

在人类中组胺的主要作用是刺激胃的分泌、收缩大多数平滑肌、刺激心脏、舒张血管以及增强血管通透性。除它在免疫反应及炎症过程中的调节作用外，组胺还调节机体内许多细胞因子(包括那些调节炎症的的细胞因子)的产生，并能够干扰细胞因子受体的表达。另外，组胺促进伤口愈合。

组胺最主要的病理生理作用是作为胃酸分泌的刺激物以及作为Ⅰ型超敏反应(例如荨麻疹及枯草热)的介质。组胺或其受体也可以直接或间接地参与自身免疫病，如关节炎或与肿瘤生长(Falus,1994)。

组胺通过作用于特定的组胺受体(其三个主要类型H₁、H₂、H₃可通过选择性拮抗物以及激动剂来鉴别)而产生作用。组胺H₁和H₂受体拮抗物在临床上有用，但在目前主要用组胺H₃受体拮抗物作为研究工具。

H₁受体拮抗物(抗组胺类)被广泛用于治疗包括变应性鼻炎(枯草热)、荨麻疹、昆虫叮咬以及药物过敏性在内的变态反应。优选缺乏镇静药或毒蕈碱性受体拮抗药活性的药物。H₁受体拮抗药还被用作预防晕动病或其它恶心原因(包括严重的孕妇晨吐)的抗催吐药。一些抗组胺类的毒蕈碱性受体拮抗作用也许有助于疗效，但也引起副反应。一些H₁受体拮抗药是十分有力的镇静药因此或可用于这种作用。

H₁受体拮抗物具有许多不良作用。当纯粹用于抗组胺作用时，所有的CNS效应均是不希望有的。当用于其镇静药或抗催吐作用时，一些CNS效应如头晕、耳鸣以及疲倦是不想要的。多余剂量能够引起兴奋并可在儿童中产生抽搐。外周抗毒蕈碱作用一直是不受欢迎的。这些中最普通的是口干，但视力模糊、便秘以及尿潴留也可能发生。也已观察到与药物的药理学功能无关的不想要的作用。因此虽然局部应用这些药物后可以发生变应性皮炎，但胃肠紊乱也相当普遍。

H₂受体拮抗物被频繁用作胃酸分泌抑制剂。它们被用作治疗消化性溃疡的选择药物，用作佐林格-埃利森综合症的二线药物以及用于治疗回流性食管炎。据报道不想要的效应包括腹泻、头晕、肌痛、一过性疹子以及血胃泌素过多症。一些H₂受体拮抗物可在男性中引起男性女性型乳房，并在老年人中引起精神混乱。

除这些非期望的效应以外，一些组胺拮抗物如果与酒精或药物共同服用会造成麻烦。例如，将抗组胺特非那定与抗生素、抗真菌药联用可能引起危及生命的副反应。

用于控制组胺作用的药物并非常常奏效。它们的功效有限的原因也许与这些药物的专一性仅仅针对一个亚类的组胺受体有关，特别是在某些疾病要求干扰广谱受体时。组胺结合分子(HBM)可以与所有的受体竞争组胺结合，因此也许更适于治疗某些疾病。

激素血清素(也称为5-羟色胺)不但是血管收缩剂还是神经递质。它也能够增强血管通透性，诱导毛细管扩张并导致非血管性平滑肌收缩。5-羟色胺存在于大脑和肠组织，并由松果体和血小板产生。涉及5-羟色胺的病理学方面包括血压异常、偏头痛、精神失常、呼吸系统疾病以及冠状心脏病。5-羟色胺的激动剂和拮抗物用于治疗一部分这些疾病，但也常常存在人们不希望的副反应。

因此，十分需要血管活性胺类的有效拮抗物，其中所述拮抗物不产生偏离其治疗人类及动物疾病适用性的副反应。