[发明专利]作为基质金属蛋白酶抑制剂的取代的4－芳基丁酸衍生物

说明书

领域

本发明涉及酶抑制剂，更具体地，涉及用作基质金属蛋白酶抑制剂的取代的4-芳基丁酸衍生物。

背景

基质金属蛋白酶(也称为基质金属内切蛋白酶或MMP)是一类锌内切蛋白酶，包括，但不限于，间质胶原酶(也称为MMP-1)，溶基质素(也称为粘蛋白酶，transin，或MMP-3)，明胶酶A(也称为72kDa-明胶酶或MMP-2)和明胶酶B(也称为95kDa-明胶酶或MMP-9)。这些MMP由多种细胞包括成纤维细胞和软骨细胞分泌，与称为TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)的天然蛋白酶抑制剂一起。

所有这些MMP都可以破坏关节软骨或基膜的多种连接性组织成分。各个MMP以非活性酶原被分泌，该酶原在其能够显示其蛋白水解活性之前，必须在后续步骤中裂解。除了基质破坏作用之外，这些MMP的某一些如MMP-3已经含有作为其它MMP如MMP-1和MMP-9的体内活化剂的意义(Ito，A.；Nagase，H.生物化学与生物物理文章(Arch.Biochem.Biophys.)267，211-6(1988)；Ogata，Y.；Enghild，J.J.；Nagase，H.，生物化学杂志，267，3581-4(1992))。因此，一系列蛋白水解活性可以由过量的MMP-3引发。这意味着特定的MMP-3抑制剂将限制那些不直接由这类抑制剂抑制的其它MMP的活性。

也已经报道，MMP-3可以裂解并因此使其它蛋白酶如弹性蛋白酶的内源性抑制剂失活(Winyard，P.G.；Zhang，Z.；Chidwick，K.；Blake，D.R.；Carrell，R.W.；Murphy，G.FEBS Lett.279，91-4(1991))。因此，MMP-3抑制剂可以通过改变其内源性抑制剂水平而影响其它破坏性蛋白酶的活性。

许多疾病都被认为是由过量或不恰当的基质-破坏性金属蛋白酶活性，或由MMP与TIMP的比例不平衡介导的。这些疾病包括：a)骨关节炎(Woessner，J.F.，Jr.；Selzer，M.G.，生物化学杂志，259，3633-8(1984)和Phadke，K.J.Rheumatol.10，852-60(1983))，b)类风湿性关节炎(Mullins，D.E.；Rohrlich，S.T.Biochim.biophys.Acta 695，117-214(1983)，Woolley，D.E.；Crossley，M.J.；Evanson，M.J.ArthritisRheum.20，1231-9(1977)，和Gravallese，E.M.；Darling，J.M.；Ladd，A.L.；Katz，J.N.；Glimcher，L.H.Arthritis Rheum.34，1076-84(1991)，c)脓毒性关节炎(Williams，R.J.，III；Smith，R.L.；Schurman，D.J.Arthritis Rheum.33，533-41(1990))，d)肿瘤转移(Reich，R.；Thompson，E.W.；Iwamoto，Y.；Martin，G.R.；Deason，J.R；Fuller，G.C.；Miskin，R.Cancer Res.48，3307-12(1988)和Matrisian，L.M.；et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83，9413-7(1986))，e)牙周疾病(Overall，C.M.等，牙周研究(Periontal Res.)22，81-8(1987))，f)角膜溃疡(Burns，E.R.等，眼科学研究(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)30，1569-75(1989))，g)蛋白尿(Baricos，W.H.等，生物化学杂志(Biochem.J.)254，609-12(1988))，h)动脉粥样硬化斑破裂引起的冠状血栓形成(Davies，M.J.等，美国国家科学院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)88，8154-8(1991))，i)动脉瘤主动脉疾病(Vine，N.等，Clin.Sci.81，233-9(1991))，j)生育控制(Woessner，J.F.，Jr.等，Steroids 54，491-9(1989))，k)营养不良表皮松解大疱(Kronberger，A.等，J.Invest.Dermatol.79，208-11(1982))，和l)外伤型关节损伤引起的变性性软骨损失，引起发炎反应的病症，由MMP活性介导的骨质减少，颞下颌关节疾病，神经系统的脱髓鞘疾病，等等(Chantry，A.等，J.Neurochem.50，688-94(1988))。