[发明专利]使用功能性屏障治疗和修复软骨或骨缺损或损伤的方法及组合物

说明书

发明的技术领域

本发明涉及软骨缺损或损伤及软骨和骨全方位缺损(full-thicknessdefect)或损伤的治疗和修复。更特别地，本发明涉及治疗软骨和骨缺损或损伤(本文中可以互换使用)的方法，并涉及软骨修复组合物，该组合物包含含有抗血管生成剂的基质，其中抗血管生成剂作为“功能性屏障”以防止血管从下面的骨组织长入新的软骨组织。软骨修复组合物也可含有一种或多种增殖剂和转化因子以促进软骨修复细胞的增殖和转化以形成新的坚固的软骨组织。也可用骨修复组合物治疗全方位缺损的骨部分，骨修复组合物包含含有血管生成因子和骨生成因子的基质以刺激血管和骨的形成。本发明的组合物和方法在治疗严重骨关节炎和其它产生软骨和骨损伤的疾病和创伤中发现的全方位损伤中特别有用。使用其它抗组织因子作为功能屏障的本发明的其它组合物和方法在治疗诸如牙周疾病中的其它损伤和缺损时，在需要抑制或延缓某些组织生长的地方有用。

背景技术

关节是骨架中骨骼联接的一般方式之一。正常关节联接的骨骼的末端由关节软骨组织覆盖，这可以使骨骼间无摩擦地相互运动[L.Weiss编辑，细胞与组织生物学(Munchen:Urban和Schwarzenburg,1988)第247页]。

关节软骨以特定结构组成为特征。它由包埋在胞间物质(在文献中通常称为“软骨基质”)中的特定细胞(软骨细胞)构成，其中胞间物质富含蛋白聚糖(主要为Ⅱ型胶原原纤维)、其它蛋白质和水[Buckwalter等，“关节软骨：损伤与修复”，于：肌肉骨骼软组织的损伤和修复(Park Ridge,I11:American Academy of Orthopaedic Surgeons Symposium,1987)，第465页]。软骨组织既不受神经支配，也没有血管或淋巴系统穿过。但是在成年人的成熟关节中，在骨组织与软骨之间形成细窄连续板块，此骨板下面的软骨下骨组织受神经支配并有血管形成。在此骨板下，骨组织形成含有骨髓的小梁。在未成熟的关节中，关节软骨只衬有原始的骨小梁。关节中的半月板组织部分也由软骨构成，其组成与关节软骨相似[Beaupre,A.等，Clin.Orthop.Rel.Res.第72-76页，(1986)]。

在软骨表面可识别两种类型的缺损，即全方位缺损和表面缺损。这两种缺损的区别不仅在于对软骨物理损伤的程度，而且在于每种损伤所能引起的修复应答的性质。

关节表面的全方位缺损包括对透明软骨、钙化软骨及含血管和骨髓的软骨下骨组织的损伤。对骨组织的损伤包括骨组织中的裂缝到更大的缺隙。由于骨板含有感觉神经末梢，所以全方位损伤会引起剧烈疼痛。这种缺损一般由严重创伤引起或者在退化性关节疾病，如骨关节炎的晚期产生。全方位缺损有时可能导致出血并且诱导来自软骨下骨组织的修复反应[Buckealter等，“关节软骨：组合物、结构、对损伤的反应和促进修复的方法”关节软骨和膝关节功能：基础科学和关节镜检查(New York:Raven出版社，1990)第19-56页]。所形成的修复组织是血管化的纤维性类型软骨，其生物力学性能不足，并且不能长期保留[Buckwalter等，(1990)，同上]。

关节软骨组织的表面缺损只限于软骨组织本身。这种缺损非常麻烦，因为它们不能治愈并且不引起修复反应。

表面缺损可以表现为软骨表面的裂隙、削起或裂口，或者在受侵袭的组织中具有“螃蟹肉”外观。它们没有象全方位缺损中可见的出血(血斑)。表面缺损可能的起因未知，但它们通常由导致软骨组织磨损的机械错位引起。机械错位可能由关节创伤例如撕裂的半月板组织移位至关节中、半月板切除术、韧带撕裂引起关节松弛、关节排列不齐或骨折引起，或由遗传性疾病引起。表面缺损还具有退化性关节疾病，例如骨关节炎早期的特征。由于软骨组织不受神经支配[Ham′S Histology(第9版)(Philadelphia:J.B.Lippincott公司.1987)，第266-272页]或由于非血管化，所以表面缺损没有痛苦。尽管没有痛苦，但是表面缺损无法治愈并且经常转为全方位缺损。