[发明专利]芳基链烷酰基哒嗪

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示的芳基链烷酰基哒嗪衍生物：

其中

B为A、OA、NH₂、NHA、NAA’或具有1-4个N、O和/或S原子的不饱和杂环，并且该杂环可以是未取代的或被Hal、A和/或OA取代基单-、二-或三取代；

Q或者不存在，或者是含有1-6个碳原子的亚烷基；

R¹、R²在所有情况下都彼此独立地是-OH、OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、

-SO₂-R⁵、Hal、-NO₂、-NH₂、-NHR⁵或-NR⁵R⁶；R¹和R²一起还可以构成-O-CH₂-O-；R³、R⁴在所有情况下都彼此独立地是H或A；R⁵、R⁶在所有情况下都彼此独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、

具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基、或具有2-8个碳原子的链烯基；A、A’在所有情况下都彼此独立地是具有1-10个碳原子的烷基，该烷

基可以被1-5个F和/或Cl原子取代；和Hal为F、Cl、Br或I；以及它们的生理可接受盐。

在诸如医学化学杂志(J.Med.Chem.)38,4878(1995)中，业已有1-苯甲酰基四氢哒嗪是孕酮受体的配体的报导。

本发明的目的是基于开发具有价值的新化合物，特别是那些可用于制备药物的新化合物。

业已发现，式Ⅰ化合物及其盐具有价值很高的药理学特性，同时它们可以被良好地耐受。

具体而言，这些化合物选择性抑制磷酸二酯酶Ⅳ，并导致细胞内cAMP水平增高。(N.Sommer等人，天然药物(Natural Medicine),1,244-248(1995))。采用类似于，例如C.W.Davis在生物化学和生物物理学学报(Biochim.biophys.Acta)797,354-362,(1984)中公开的方法可以测定这样的PDE Ⅳ抑制作用。

在气喘性疾病的治疗中可采用式Ⅰ化合物。T.J.Torphy等人在胸腔学(Thorx),46,512-523(1991)中已描述了具有抗气喘作用的PDE Ⅳ抑制剂，并且这样的作用可以通过，例如，T.Olsson在变应性学学报(Acta allergologica),26,438-447(1971)中公开的方法来来测定。

鉴于cAMP可以抑制骨质细胞减少并刺激骨质细胞增加(S.Kasugai等人，M681和K.Miyamoto,M682，美国骨骼和矿物质研究学会(American Society for Bone and Mineral research)第18界年会会议摘要1996)，式Ⅰ化合物可被用来治疗骨质疏松症。

此外，所述化合物具有抑制TNF(肿瘤坏死因子)形成的功效，因此，它们适于治疗变应性变态反应、炎症性疾病、自身免疫性疾病和移植排异反应。这些化合物还可进一步应用于记忆障碍症、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、变应性皮炎、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS的治疗。

PDE Ⅳ抑制剂是治疗气喘和炎症性疾病、糖尿病、变应性皮炎、牛皮癣、AIDS、肿瘤生长或肿瘤转移的有效化合物(参见，例如，EP77 92 91)。

式Ⅰ化合物的抗炎作用以及它们治疗例如自身免疫疾病、多发性硬化或类风湿关节炎的有效性都可以被测定，测定方法可以采用类似于N.Sommer等人在天然药物(Natural Medicine),1,244-248(1995)中或L.Sekut等人在临床与实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.),100,126-132(1995)中所述的方法。

PDE Ⅳ抑制剂在肿瘤治疗中也有效(参见，例如，WO95 35 281,WO 95 17 399或WO 96 00 215)。在人用或兽用医药中，式Ⅰ化合物可以作为药物活性成分来使用。此外，它们可以作为中间体用于其它药物活性成分的制备中。