[发明专利]用于治疗HIV感染的含有VX478、叠氮胸苷、FTC和/或3TC的复方制剂

说明书

本发明涉及3S-[3R^*(1R^*，2S^*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸，四氢-3-呋喃基酯(其它名称：(3S)-四氢-3-呋喃基的N-((1S，2R)-3-(4-氨基-N-异丁基苯磺酰氨基)-1-苄基-2-羟基-丙基)氨基甲酸酯，4-氨基-N-((2syn，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺，141W94，VX-478)、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(叠氮胸苷)，和(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环己烷(oxathiolan)-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC，拉米夫定)(或(2R，顺)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环己烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(FTC)，与拉米夫定二者选其一)的治疗用复方制剂，该复方制剂具有抗HIV活性。本发明还涉及含有所述复方制剂的药物组合物及其治疗HIV感染、包括治疗对核苷和/或非核苷抑制剂耐药的HIV突变体感染的用途。

叠氮胸苷(zidovudine)是目前公认的一种用于治疗和/或预防HIV感染、包括相关的临床病症如AIDS、AIDS相关性综合症(ARC)、AIDS痴呆综合症(ADC)以及对患有无症状HIV感染或抗-HIV抗体呈阳性的患者进行治疗的非常重要且有效的化疗剂。用叠氮胸苷治疗可延长无症状HIV感染患者的无疾病间期并延缓有症状患者的死亡。

随着叠氮胸苷在治疗所述感染和病症中的广泛临床应用，现已发现在某些经过了长期治疗的情况中，病毒可能会对叠氮胸苷产生一定程度的抗药性，从而失去了对该药物的敏感性。

已发现含有代替了糖残基的氧硫杂环己烷(oxathiolane)残基的核苷类似物，例如欧洲专利申请号384536中所描述的核苷、特别是4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环己烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(BCH-189)具有抗HIV活性。BCH-189是一种外消旋混合物，尽管各对映体对HIV同样有效，但(-)-对映体的细胞毒性明显低于(+)-对映体。(-)-对映体的化学名称为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环己烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，现在称为3TC或拉米夫定(lamivudine)。

国际申请号WO92/14743记载了另一种氧硫杂环己烷核苷类似物(2R，顺)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环己烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，通常称为FTC或524W91。

3S-[3R^*(1R^*，2S^*)]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯(141W94)是一种具有HIV天冬氨酰蛋白酶抑制活性的磺胺药物。141W94特别适用于抑制HIV-1和HIV-2病毒。病毒蛋白前体的加工需要病毒编码的蛋白酶，该蛋白酶是病毒复制所必需的。干扰蛋白前体的加工可以抑制感染性病毒颗粒的形成。因此，病毒蛋白酶的抑制剂可用于预防或治疗慢性和急性病毒感染。

目前对HIV感染的治疗很大程度上依赖于使用核苷逆转录酶抑制剂如叠氮胸苷、双脱氧腺苷(ddI)、扎西他宾(ddC)和stavudine(d4T)的单独治疗。但是，这些药物最终将会因为出现HIV抗药性突变体或由于毒性而使效力降低。因此，需要新的治疗方法。

叠氮胸苷与ddC或ddI的复方制剂在HIV感染的患者中显示出了很有前景的结果(新英格兰医学杂志，1992，329(9)581-587，以及ProgramAbstract 1993 9R AIDS国际会议，摘要US-B25-1)。叠氮胸苷和3TC的复方制剂也已研究并广泛报道。但是，应当注意到这些结果是令人惊奇的，因为具有相同作用位点的药物通常是拮抗性的或相加的(Rev.Infect.Dis，1982，4，255-260)。

出人意料的是，我们发现通过将141W94、叠氮胸苷和3TC(或FTC，与3TC二者选其一)联合可以生成协同的抗HIV效果。本发明的特点是，使用该药物复方制剂可以产生协同的抗病毒效果、更完全的病毒抑制作用、在更长的时间内抑制病毒、防止抗药性HIV突变体的出现并且更好地控制与药物有关的毒性。

本发明的复方制剂中，可用化合物FTC代替3TC。