[发明专利]25－亚甲基和24,25－环氧马可福胺和帕拉郝金胺

说明书

本发明涉及适用作抗寄生物剂的(取代的)25-亚甲基和24,25-环氧马可福胺(marcfortines)和帕拉郝金胺(paraherquamides)。

马可福胺是已知化合物，见“化学学会化学通讯杂志”(Journal of theChemical Society Chemical Communications),601-602(1980)关于马可福胺A以及“四面体通讯”(Tetrahedron Letters),22,1977-1980(1981)关于马可福胺B和C。这些化合物是真菌娄地青霉(Penicilliumroqueforti)的代谢产物。马可福胺在结构上与也是已知化合物的帕拉郝金胺相关。

帕拉郝金胺被公开于“四面体通讯”，22,135-136(1981)，以及“抗生素杂志”(Journal ofAntibiotics),44,492-497(1991)中。美国专利4,866,060和4,923,867公开了马可福胺A、B和C及其某些衍生物在治疗和预防动物寄生虫病方面的应用。

WO92/22555(1992年12月23日公开的)一般性地描述了一种马可福胺或帕拉郝金胺衍生物(即在位置14上用甲基或者甲基和羟基取代的部分的式(Ⅲ))，但是未描述如何制备这种14-甲基-14-羟基马可福胺化合物。

“抗生素杂志”，43,1380-1386(1990)公开了具有如下结构的帕拉郝金胺A：马可福胺A具有如下结构：马可福胺B具有如下结构：马可福胺C具有如下结构：马可福胺D具有如下结构：

WO91/09961(1991年7月11日公开的)公开了马可福胺和帕拉郝金胺的各种衍生物，及其12a-N-氧化物，以及尤其从青霉属菌种(PenicilliumSp.)IMI332995生产VM29919(帕拉郝金胺)和VM55596(帕拉郝金胺的12a-N-氧化物)的生产方法。

美国专利4,873,247公开了帕拉郝金胺的衍生物和生产帕拉郝金胺的菌株查尔斯青霉(Penicillium charlessi)MF5123(ATCC 20841)。美国专利4,978,656(以及EP390532-A、EP-301742-A)公开了各种合成的帕拉郝金胺衍生物以及从查尔斯青霉MF5123(ATCC 20841)生产帕拉郝金胺的方法。

国际公开WO92/22555(1992年12月23日公开的)一般性地公开了14α-羟基马可福胺化合物以及应用14-羟基-14-甲基马可福胺化合物生产抗寄生虫药物的方法。但是，未描述制备14α-羟基马可福胺或14α-羟基-14β-甲基马可福胺化合物的任何方法。

国际公开WO94/29319公开了各种14-取代的马可福胺及其衍生物。

15-烷基-14-羟基化合物(Ⅲ)(其中n₁是0)是已知化合物，见国际公开WO94/29319。

本发明公开了式(Ⅶ)的25-亚甲基化合物，其中关于：

(Ⅰ)马可福胺A

(a)n是1，

(b)R₁₄是R_14α:R_14β，其中R_14α是-H，且R_14β是-H，

(c)R₁₅是R_15α:R_15β，其中R_15α是-H，且R_15β是-H；

(Ⅱ)帕拉郝金胺A

(a)n是0，

(b)R₁₄是R_14α:R_14β，其中R_14α是-OH，且R_14β是-CH₃，

(c)R₁₅是R_15α:R_15β，其中R_15α是-H，且R_15β是-H；(Ⅲ)14-羟基-14-烷基马可福胺A

(a)n是1，

(b)R₁₄是R_14α:R_14β，其中R_14α是-OH，且R_14β是C₁-C₄烷基，