[发明专利]具有D4受体选择性的哌嗪衍生物

说明书

本发明涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物：其中：

R¹是吡啶基或苯基，它们各自被Ph或2-噻吩基或3-噻吩基单取代，

R²是Ph’或Het，

Ph和Ph’彼此独立地为苯基，这两个基团各自可能是未取代的，或是被F,Cl,Br,I,OH,OA,A,CF₃,NO₂,CN,COA,CONH₂,CONHA,CONA₂或2-或3-噻吩基单取代、二取代或三取代，

Het是饱和的、部分不饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子的单环或双环杂环基，有可能存在1或2个N原子和/或1或2个O原子，并且该杂环基有可能被F,Cl,Br,I,OA,CF₃,A或NO₂单取代或二取代，和

A是具有1-6个C原子的烷基，及其生理学上可接受的盐。

本发明的目的是发现能用于制备药物的新化合物。

已发现式Ⅰ化合物和它们的生理学上可接受的酸加成盐具有重要的药理学性能。该式Ⅰ化合物是多巴胺配体，与D2和D3受体相比，它对D4受体有选择性(与Greese等人在欧洲药理学杂志46,377-381(1977)中的记载类似的方法)；³H-螺环哌啶酮作为多巴胺受体和克隆的人多巴胺D4、D3和D2受体(购自：受体生物学公司，Baltimore MD 21227,USA)的配体。这些化合物适于治疗精神分裂症、认知不足、焦虑、抑郁、恶心、迟发性运动障碍、胃肠道紊乱或帕金森氏病。它们对中枢神经系统起作用，主要是附加的5-HT_1A-兴奋和5-HT再摄取抑制作用。另外，这些化合物具有5-羟色胺兴奋和拮抗性能。它们抑制氚化5-羟色胺配体与海马受体的结合(Cossery等人，欧洲药理学杂志140(1987),143-155)。还观察到了纹状体中DOPA累积的变化和核缝中5-HTP累积的变化(Seyfried等人，欧洲药理学杂志160(1989),31-41)。此外，也观察到了镇痛和抗高血压作用；因此，在插入导管的清醒的自发高渗的大鼠中(种SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法，参阅Weeks和Jones，实验生物学与实验医学会会志104(1960),646-648)，当口服给予这些化合物后直接测量的血压值降低了。它们还适于预防和控制大脑梗塞(脑卒中)的后遗症，如中风和大脑局部出血。

因此，式Ⅰ化合物和它们的生理学上可接受的酸加成盐可用作抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、精神抑制药和/或抗高渗药的药物活性成分，并且还可用作制备其他药物活性成分的中间体。

本发明涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物，并涉及它们的生理学上可接受的酸加成盐。

基团A是具有1、2、3、4、5或6个，特别是1或2个碳原子的烷基，优选甲基，此外还有乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。OA优选为甲氧基，此外还有乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。NHA优选为甲氨基，此外还有乙氨基，异丙氨基，正丁氨基，异丁氨基，仲丁氨基或叔丁氨基。NA₂优选为二甲氨基，此外还有N-乙基-N-甲氨基，二乙氨基，二正丙氨基，二异丙氨基或二正丁氨基。于是，CO-NHA优选为N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基；CO-NA₂优选为N,N-二甲基氨基甲酰基或N,N-二乙基氨基甲酰基。

基团R¹优选为未取代的或被3-噻吩基单取代的苯基，未取代的或被OA、CN、CF₃、F、Br或Cl单取代的联苯基，或是可特别优选地被3-噻吩基、苯基或邻-、间-或对-F-苯基取代的2-、3-或4-吡啶基。如果R¹是取代或未取代的吡啶基，则优选为3-吡啶基。

基团R²优选为未取代的或被F、Cl、Br、OH、OA、A、CONH₂、COA、CF₃、CN和/或NO₂单-、二-或三取代的苯基，或是类似地取代的Het，Het有可能优选为1,4-苯并二噁烷，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，2-或3-吡嗪基。

诸如象Ph等可在一个分子中出现一次以上的所有基团可以是相同的或不同的，这一规则应用于整个发明。