[发明专利]前列腺肥大和前列腺癌的治疗方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及一种良性前列腺肥大(BPH)与前列腺癌的治疗方法以及该方法的应用方式。

相关现有技术的说明

BPH是一种由年龄决定并影响着近60％六十岁以上男子的疾病。就发病来看，前列腺组织内双氢睾酮蓄积的增加被假设引起了前列腺膨大。双氢睾酮的蓄积应归因于以受体增加为基础而增高的细胞内键合力。随年龄而减少的雄激素水平使雌激素水平相对增高，并由此刺激受体增加。其泌尿症状是困扰患者尤其在夜间数小时内的排尿次数增多，这是由于有较多的残余尿。此时还伴随着尿流减弱、初排尿延迟及膀胱和肾脏的反复感染。

手术排除前列腺增大引起的梗阻始终被视作是多种治疗方法中的“金本位”(最标准方法)。然而，外科手术并不对所有患者都奏效。开放性手术或经尿道切除术无法使近10-15％的患者得到改善，这归因于其它原因，例如神经原性膀胱障碍、感染的存在。此外，这种介入性方法遗留下其它的风险，诸如退行性射精的发生、性欲减少及尿失禁。也有介入性较低的方法，例如气囊扩张术及高温或微波疗法。

据确认，雄激素脱离(androgen-ablative)疗法可在BPH情况下产生积极效果；但是还不清楚是否应达到全面抑制。前列腺癌情况下睾丸素抑制的标准疗法是双侧睾丸切除术。但良性疾病(例如BPH)却通常无法接受这种治疗。另一种可行的方法涉及通过使用LHRH类似物(LHRH=促黄体素释放激素)来影响性类固醇的作用。

类固醇初始刺激后，“超级激动剂”的使用诱发了睾丸切除水平的睾丸素抑制。这种刺激作用取决于它们的作用机理。不幸的是，使用“超级激动剂”也存在着与外科切除术相同的不利副作用。

在强直(rigid)括约肌或膀胱括约肌的情况下可以使用协同失调α-受体阻断剂。其它的药物疗法包括使用5-α-还原酶抑制剂，例如用非那司提抑制双氢睾酮的形成。这种治疗方案的另一优点是对于性欲和性交能力无不良影响。

EP 0,401,653介绍了用萘哌地尔治疗BPH的排尿困难(每日口服10-100mg)。排尿困难已在背景技术部分讨论过。

WO专利申请公开91/100731描述了一种预防或治疗BPH的联合疗法，该疗法是将2种或多种治疗性物质结合给药。所用物质选自5-α-还原酶抑制剂、抗雌激素、芳香酶抑制剂、17-β羟基类固醇脱氢酶活性抑制剂以及，例如，抗雄激素和/或LHRH激动剂/拮抗剂。优选抗雄激素在LHRH激动剂给药前2-4小时使用。

WO专利申请公开91/00733建议，新的抗雄激素也可以用来治疗雄激素依赖型疾病，所述新的抗雄激素也可以在联合疗法中使用。治疗包括多步对睾丸激素分泌的抑制，这是通过将LHRH拮抗剂或LHRH激动剂与药物有效量的抗雄激素结合给药来实现的。

WO专利申请公开92/16233公开了5-α还原酶抑制剂与抗雄激素在治疗前列腺癌中的联合应用。同时还公开了非那司提与抗雄激素，例如氟他胺的合用。美国专利4,472,382也建议使在治疗BPH时使用各种LHRH拮抗剂和抗雄激素的组合物。

WO专利申请公开92/16213描述了抑制通过施用5-α-还原酶抑制剂和α¹肾上腺素能受体阻断剂的BPH治疗方法，所述5-α-还原酶抑制选自17β-取代的4-重氮类固醇、17β-取代的非重氮类固醇、17β-乙酰基-3-羧基-雄甾-3,6-二烯；所述α¹肾上腺素能受体阻断剂选自特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪。

在“前列腺”24:84 92(1994)(Gonzalez-Barcena等人)中提及用LHRH拮抗剂西曲瑞利克斯(Cetrorelix)(SB75)(参见EP0299402)来治疗BPH。Gonzalez-Barcena等人称在给BPH患者每12小时施用500μg西曲瑞利克斯(SB-075)4周以后可以收到预期的临床效果，例如前列腺体积减少。也可以采用类似方法对前列腺癌患者进行为期6周的治疗。在所有病人中，睾丸素水平开始向睾丸切除术的睾丸素水平降低。对于BPH患者，睾丸素水平在正常水平以下波动。在治疗最后三周期间，无一患者具有达到睾丸切除值的睾丸素水平。由此排尿困难症状明显减少，并且前列腺体积减小。在前列腺癌患者中，在治疗6周后再次测量睾丸素的值在睾丸切除水平，同时患者的整体状态具有明显改善。