[发明专利]双联霉素与其衍生物的制备中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及可期待具有作为抗癌剂的用途的如下式A的吡咯并吲哚衍生物双联霉素SA(Duocarmycin SA)与其衍生物的制备中间体及其制备方法。

可期待具有作为抗癌剂的用途的双联霉素SA与其衍生物的制备中间体及其制备方法已有公开〔例如《抗生素杂志》(J.Antibiotics)〕43卷，1037页(1990年)、同一杂志44卷，1045页(1991年)、特开平2-177890号公报、特开平5-208979号公报、特开平7-53558号公报、《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)114卷，10056页(1992年)、《四面体快报》(Tetrahedron Lett.)35卷，2573页(1994年)、《化学与药学通报》(Chem.Pharm.Bull.)43卷，1064页(1995年)。

上述已知的双联霉素SA与其衍生物的制备方法之中，通过发酵的制备方法生产效率低，通过化学合成制备光学活性体的制备方法或者需要多步骤，或者制备中间体难以光学分离，因此难以高效地制备光活的双联霉素SA与其衍生物。

本发明的目的在于提供为高效制备可期待具有作为抗癌剂的用途的双联霉素SA与其衍生物的制备中间体及其制备方法。

本发明人等提供了如下所示的双联霉素SA与其衍生物的制备中间体吲哚衍生物和吡咯并吲哚衍生物，通式(1)

(其中R¹是氨基的保护基，R²是羟基的保护基，R³是羟基的保护基，R⁴表示C₁～C₆的直链或支链低级烷基、苄基)；

下述通式(2a)或(2b)(其中R¹、R²、R³和R⁴同上)和下述通式(3)

(其中R¹、R²、R³和R⁴同上)。

另外本发明人等提供了如下通式(3)所示的双联霉素SA与其衍生物的制备中间体吡咯并吲哚衍生物的制备方法，其特征在于是由下述通式(1)：(其中R¹、R²、R³和R⁴同上)表示的吲哚衍生物氧化合环而得到的；

(其中R¹、R²、R³和R⁴同上)；

以及下述如下通式(3)所示的双联霉素SA与其衍生物的制备中间体吡咯并吲哚衍生物的制备方法，其特征在于是由通式(2a)或(2b)

(其中R¹、R²、R³和R⁴同上)表示的吲哚衍生物氧化合环而得到的，

(其中R¹、R²、R³和R⁴同上)。

作为上述R¹的氨基的保护基，可使用甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基和叔丁氧羰基等C₁～C₆的直链或支链低级烷氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基等卤代烷氧羰基，苄氧羰基、4-甲基苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、二苯甲基羰基、二-(4-甲氧基苯基)甲氧羰基、三苯甲氧基羰基和芴基甲氧基羰基等取代或非取代的芳烷氧基。

作为R²的羟基的保护基，可使用甲酰基、乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基和新戊酰基等C₁～C₆直链或支链的取代或非取代低级烷酰基，苯甲酰基、甲苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、和4-苯基苯甲酰基等取代或非取代的芳酰基，苄基、4-甲基苄基、3-氯苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、二苯甲基、二-(4-甲氧基苯基)甲基和三苯甲基等取代或非取代的芳甲基，三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。