[发明专利]用于口服给药的含丙戊酸药物微球

说明书

本发明涉及用于口服给药的新型药物微球。

具体地讲，本发明涉及用于口服给药的新型药物微球，所述药物微球含有下式的丙戊酸：及其可药用盐之一，特别是其碱金属盐如钠盐或钾盐，或碱土金属盐如钙盐或镁盐。

丙戊酸钠是目前广泛销售的抗癫痫药，特别是每一给药单位含500mg的片剂形式。

由于带有肠溶或控释包衣，所以这些片剂体积较大。

因此，特别是对于儿童或存在吞咽困难的患者如老年患者，这些片剂通常是不适宜的。

所以，这种类型的患者需要更适合于其身体状况或其病症的给药形式。

此外，丙戊酸钠还有令人非常不适的苦味。因此，在适于儿童的给药形式例如糖浆或可饮用溶液剂中必须考虑该不利因素，需要用各种方法来掩蔽该苦味。

但是，诸如糖浆之类给药形式不能使儿童从在某些情况下由于胃抵抗力(gastroresistant)和活性成分缓释所产生的有益效果中获益。

此外，根据儿童的体重对活性成分的剂量进行调整，每公斤测得的体重的儿童剂量，是儿科学中的另一个限制。

几年前，出现了一种新的药物剂量形式，该剂量形式可以满足其中的部分要求。该药物剂量形式由微球构成的细粒粉组成，在所述微球中，活性成分通常被隔离膜包覆。该细粒粉通过洒在一匙半固体食物如土豆泥、糖煮水果或酸乳上进行给药。

但是，所述的微球药物形式本身难以缓释活性成分。这是由于，对于相同的质量，这些微球由于其直径较小从而表面积较大，结果导致这些微球溶解较快。

为了克服这些缺点，通常建议将这些球用适宜的包衣剂包衣以产生所需的延迟释放效果。

尽管对药物微球进行包衣在工业上是可行的，但该过程非常冗长，因为需要沉积大量的聚合物。

多种用于生产这些微球(有时称为“小球”)的方法是已知的，并已用多种活性成分进行了实验。

其中一种借助丙戊酸实施的方法记载于《药物开发和工业制药》，21(7),793-807页(1995)。

根据该方法，将由熔融形式的白蜂蜡、丙戊酸和表面活性剂组成的混合物在pH=4.5的含水介质中搅拌，同时将混合物的温度保持在高于蜡的熔融温度。冷却时，由于分散而形成的球形颗粒固化成微球形式。

但是，在这些微球中丙戊酸的平均浓度不超过17％，并且这些微球还含有一定浓度的所用表面活性剂，即乙氧基化或非乙氧基化的聚山梨醇酯的混合物。

另一种形成药物微球的技术是采用造粒技术。

根据该技术(记载于DE2725924)，将熔点低于120℃的赋形剂熔融，向其中加入溶解或分散的活性成分，然后将该熔融的分散体通过一个振动喷嘴，使喷射流中断形成球形的小滴，所述球形小滴在下落时冷却形成微球。

该方法用于，例如在赋形剂中熔融的、具有不确定结晶点的药物成分，参见EP438350。所述赋形剂可以是，例如脂肪醇如硬脂醇、脂肪酸如硬脂酸、甘油酯、氢化油、脂肪酸盐、多元醇、蜡、聚氧乙烯二醇或酯化的聚氧乙烯。其中以硬脂酸作为赋形剂的例子进行了说明。

但是，该文献指出，在苯酮苯丙酸的特定情况下，可以使用单独的脂肪酸及其盐、甘油酯、氢化油、蜡或酯化聚氧乙烯。

还用造粒技术对其它药物成分进行了实验。

在Gattefossé公司的“技术通报”83,33-47页(1990)中报道了生产含有茶碱作为活性成分的微球的制备实验，在该实验中使用了硬脂酸/白蜡或巴西棕榈蜡/硬脂酸甘油酯(Precirol^WL2155)等混合物作为基质赋形剂，其中还视具体情况而定加有饱和的聚糖原酵解甘油酯(Gelucire^50-13)，并且在选择方法时要考虑这些赋形剂的特点。

但是，根据该文献的报道，由于存在均匀性的问题而导致在形成茶碱微球时不能使用所谓的蜡混合物。

本发明进行了将该技术应用于丙戊酸钠的尝试。但是，最初使用含有硬脂酸衍生物的基质所进行的实验存在许多问题，包括在进行造粒的混合物中形成丙戊酸钠的结晶并且其粘度不适于生产微球。

当使用重量比为68/2/30的硬脂醇/Gelucire^50-13/丙戊酸钠的混合物时，这些缺点尤为明显。

此外，使用丙戊酸钠并且使用硬脂酸作为赋形剂的实验显示出高度不相容性，这些成分接触时会出现沉淀。

因此，用丙戊酸钠替代现有技术中常用的基质赋形剂以便通过造粒技术来制备药物微球似乎是不可行的。