[发明专利]生产缩肽衍生物的方法及其新的中间体

说明书

发明领域

本发明涉及一种生产具有杀肠虫活性的环缩肽衍生物的其它方法和合成所述缩肽衍生物的新中间体。

背景技术

用下列通式(Ⅰ)表示的本发明环缩肽(cyclodepsipeptide)衍生物是已知的具有高杀肠虫活性的化合物，并且人们发现该化合物可以作为驱肠虫剂用于动物和人体。在这种环缩肽的常规合成方法中，所涉及的环化反应始终如一地以形成酰胺键的方式进行以构成环状结构(WO93/19053，特开平5-320148,EP-626375,EP-626376)。

例如，使用下列途径的环化方法是已知的(WO93/19053)。常规路线：

发明内容

本发明的发明人研究了在生产这种环缩肽的方法中通过形成酯键可能环化的反应，并且已经研究开发了本发明。

本发明的缩肽可以用下列通式(Ⅰ)表示。

根据本发明，目标化合物(Ⅰ)或其盐可以通过涉及下列一系列步骤的方法生产。方法1步骤1

(Ⅱ)                                       (Ⅲ)或其羧基反应活性                       或其氨基反应活性衍生物或其盐                             衍生物或其盐(Ⅳ)或其盐步骤2(Ⅴ)或其羧基反应活性衍生物或其盐步骤3步骤4

                          (Ⅷ)                        或其羧基反应活性                           衍生物或其盐

                            (Ⅰ)                               或其盐[在相应的分子式中，R₁表示氢或羟基保护基；R₂表示羧基或被保护的羧基；R₃,R₄,R₇和R₈各自表示低级烷基，芳基，或取代或未取代的芳烷基；R₅,R₆,R₉和R₁₀各自表示低级烷基；R₁₁表示氢或氨基保护基]。

上述方法中的化合物(Ⅱ)包括已知化合物和新化合物，和化合物(Ⅳ),(Ⅶ)和(Ⅷ)，包括它们的活性衍生物，以及它们的盐是新化合物。

在整个说明书中，氨基酸，肽，保护基团，缩合剂等使用由IUPAC-IUB(生物化学命名法委员会)推荐的并且是通常使用的缩写表示。

而且，除非另有说明，用这种缩写表示的氨基酸和它们的残基指L-构型的化合物和残基，而D-构型化合物及其残基用符号D-表示。

本发明中使用的缩写如下：

MeLeu：甲基亮氨酸

p-MorPhLac:2-羟基-3-(4-吗啉代苯基)-丙酸[β-(对-吗啉代苯基)乳酸]

Lac:2-羟基丙酸[乳酸]

MOM：甲氧基甲基

Boc：叔丁氧羰基

Bzl：苄基

化合物(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ)和(Ⅷ)的优选的盐包括常规的非毒性盐，它们是与各种碱的盐和酸加成盐。具体而言，可以被提及的盐是与无机碱的盐，如碱金属(例如钠盐，钾盐，铯盐等)和碱土金属(例如钙盐，镁盐等)，和铵盐；与有机碱的盐，如有机胺盐(例如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N,N’-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等)；有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐(例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等)；和与碱性或酸性氨基酸的盐(例如精氨酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐等)。

现在详细地给出在前面以及在后面说明中给出的各种定义的包括在本发明范围内的优选实例和解释。

优选的“羟基保护基”包括，但不局限于，酰基，取代或未取代的芳烷基，其在下文中被详细描述，低级烷氧基(低级)烷基，氨基甲酰基和甲硅烷基。

上面提到的“酰基”的优选实例是脂肪族酰基和具有芳环或杂环的酰基。这种酰基的优选实例包括，但不局限于：

低级烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，草酰基，琥珀酰基，新戊酰基等；