[发明专利]2－(10,11－二氢－10－氧代二苯并[b,f]噻庚英－2－基)丙酸的制备方法及其中间体化合物

说明书

技术领域

本发明涉及“扎托洛芬(Zaltoprofen)”，即2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]噻庚英(硫杂环庚烯)-2-基)丙酸的新的制备方法。本发明还涉及可有利地用于制备扎托洛芬的新型中间体化合物。

发明背景

扎托洛芬作为具有优异抗炎作用和止痛作用的药物是已知的。特开昭55-53282号公报叙述了扎托洛芬的制备方法，包括将5-(α-氰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸乙酯进行水解，生成5-(α-氰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸，然后使所生成的化合物环化，并使氰基酰胺化，再使所得化合物的酰氨基水解。

此外，作为上述方法的改进方法，特开昭57-106678号公报叙述了扎托洛芬的制备方法，包括将5-(α-氰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸乙酯进行水解，生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸，然后在缩合剂存在下使所生成的化合物环化。

另一方面，以卤代缩酮为原料制造扎托洛芬的方法也是已知的(特开昭62-292780号公报和特开昭63-10756号公报)。此外，特开昭63-2970号公报叙述了制备扎托洛芬的方法，包括使5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯与原甲酸酯和金属锌或卤化锌反应生成2-(3-甲氧羰基甲基-4-苯硫基苯基)丙酸，再用该产物作为原料来制备扎托洛芬。

如上所述，已经知道有多种制备扎托洛芬的方法。但是，从原料的可得性和易处置性以及收率等经济性考虑的综合观点来看，仍希望有更为改进的方法。

发明的公开

本发明的目的是提供与迄今为止所知道的扎托洛芬的制备方法不同的扎托洛芬的新型制备方法。

具体地说，本发明的目的是提供一种从原料的可得性和易处置性以及收率等经济性考虑的综合观点来看，与先有技术的扎托洛芬的制备方法相比，其实用性优异的扎托洛芬的新型制备方法。

本发明涉及2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]噻庚英-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：将2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其盐进行重氮化，然后与苯硫酚反应生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其盐，再使该产物进行环化反应(制法1)。

本发明也涉及2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]噻庚英-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：将2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其盐进行重氮化，然后与卤化剂反应生成2-(3-羧甲基-4-卤苯基)丙酸或其盐，再使该反应产物与苯硫酚反应生成2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸或其盐，最后使该产物进行环化反应(制法2)。

本发明进一步涉及2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]噻庚英-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：将2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其盐进行重氮化，然后与硫代水杨酸反应生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其盐，接着使该产物酯化生成2-〔3-(低级)烷氧羰基甲基-4-(2-(低级)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低级)烷基酯，再使所形成的酯环化生成2-(10，11-二氢-11(低级)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b，f]噻庚英-2-基)丙酸(低级)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脱羧(制法3)。

本发明还涉及2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]噻庚英-2-基)丙酸的制备方法，其特征在于：将2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸或其盐进行重氮化，然后与卤化剂反应生成2-(3-羧甲基-4-卤苯基)丙酸或其盐，再使该产物与硫代水杨酸反应生成2-〔3-羧甲基-4-(2-羧基苯硫基)苯基〕丙酸或其盐，接着使该产物酯化生成2-〔3-(低级)烷氧羰基甲基-4-(2-(低级)烷氧羰基苯硫基)苯基〕丙酸(低级)烷基酯，再使所形成的酯环化生成2-(10，11-二氢-11(低级)烷氧羰基-10-氧代二苯并[b，f]噻庚英-2-基)丙酸(低级)烷基酯，最后使所生成的酯水解和脱羧(制法4)。

上述各制备方法的起始物质，即2-(4-氨基-3-羧甲基苯基)丙酸是先有技术未知的新物质，可用下列各种方法制备。

1)由2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其盐的还原制得。

2)通过使下面式(A)所示的甲基丙二酸衍生物水解、脱羧，生成2-(3-羧甲基-4-硝基苯基)丙酸或其盐，然后将产物还原而制得：