[发明专利]丁三醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备丁三醇的方法以及由这种方法制备的丁三醇。

对于制药业和农业化学工业来说，丁三醇是极有用的化学中间体。例如丁三醇可用于制备抗病毒化合物(US 5036071)和血小板活化因子(Tet.Lett，第26卷，第42期，第5195-5198页，1985)。因此存在着对工业上可行的制备丁三醇方法的需求，这种方法能产出高收率的优质产品并可大规模生产且不产生难闻气味。

由The Chemical Society of Japan在Chemistry Letters(1984，第1389-1392页)上发表的一篇论文中描述了一种所尝试的用硼氢化钠在四氢呋喃中的(S)-(-)-苹果酸二甲酯的还原，但是其产物包括多种不能分离进行结构分析的组分。使用可自燃并难闻的硼烷-二甲硫配合物的尝试得到88％收率的相应单酯，没有测得有三醇。

在乙醇中使用KBH₄将苹果酸二甲酯还原的方法描述于J.Chem.Soc，1963，第2743-7页中。但是，这种方法只能得到25％收率的丁烷-1，2，4-三醇。

The Journal of Organic Chemistry(1987，52，第2896-2901页)中描述了在THF/H₂O(1∶1，15ml)中用过量硼氢化钠进行的小规模(600mg)的苹果酸二甲酯的还原。尽管该文宣称具有96％收率的(S)-(-)-丁烷-1，2，4-三醇，但是本发明者重复该试验多次均不能得到相近的收率值。此外，其配合产物难以纯化。也存在在四氢呋喃和水没混溶并且硼氢化钠突然与水接触时氢气突然剧烈释放的危险。

在Heterocycles，第24卷，第5期，1986，第1331-1346页中的一篇文章描述了在位由三氟化硼合乙醚与硼氢化钠的预反应制备的乙硼烷进行的L-苹果酸的还原。但是，三氟化硼合乙醚昂贵并且由于其催泪性质而使人们不欲使用并且乙硼烷具有潜在的起火危险。

本发明提供了一种制备丁三醇的方法，该方法包括在包含一种醚、一种醇和硼氢化钠的混合物中还原苹果酸二酯。

所述苹果酸二酯可以是(R)-苹果酸二酯、(S)-苹果酸二酯或是(R，S)-苹果酸二酯。其酯基可以是任选取代的烷基或芳基，例如任选取代的苯基酯，但是优选烷基酯。特别优选的苹果酸二酯是下式的(R)-、(S)-和(R，S)-苹果酸二酯：式中R¹和R²各独立为任选取代的烷基。

优选R¹和R²各独立为C_1-4烷基，更优选为甲基或乙基，尤其优选甲基。

作为苹果酸二酯的例子，可以述及的有(R，S)-苹果酸二甲酯、(R，S)-苹果酸二乙酯、(R，S)-苹果酸甲基乙基酯、(R，S)-苹果酸二异丙酯和相应的(R)-苹果酸二酯和(S)-苹果酸二酯。

当酯基被取代时，取代基优选选自烷氧基如C_1-4烷氧基；芳氧基如苯氧基；氰基和卤素如溴，但是特别优选氟或氯。最好是酯基未被取代。

醚和醇的重量比率范围优选为1∶1-10∶1，更优选为1.5∶1-9∶1，尤其优选2∶1-8∶1。

最好苹果酸二酯与混合物的重量-体积比率(即在每100ml所述还原处理中所用的醇和醚总量中苹果酸二酯的克数)优选为1％-25％，更优选为10％-23％，特别优选为12％-20％。

在该方法中所用的硼氢化钠的摩尔数最好超过苹果酸二酯的摩尔数。优选每摩尔苹果酸二酯使用1.2-5.0摩尔的硼氢化钠，更优选使用1.3-4.0摩尔的硼氢化钠。

所述醚优选具有50℃以上的沸点、更优选具有60℃以上的沸点。因为所述醚将会在后来在旋转蒸发仪上除去，为方便起见，所用醚优选具有200℃以下的沸点，更优选具有175℃以下的沸点。在许多实施方案中，优选所述醚为烷基一、二或三醚(其中每个烷基部分包含多至3个碳原子)或者为环脂族醚。优选的烷基一、二或三醚的例子包括二乙醚、1，2-二乙氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、2，2-二甲氧基丙烷和二异丙醚。优选的环脂醚的例子包括1，4-二氧六环和特别要提出的四氢呋喃。特别优选的醚为四氢呋喃和二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)。