[发明专利]N6杂环取代的腺苷衍生物

说明书

发明背景

发明领域

本发明包括最佳取代的N⁶-氧杂、硫杂、硫氧杂和氮杂环烷基取代的腺苷衍生物，这类腺苷衍生物是选择性的腺苷Ⅰ型受体激动剂，因此它们可能是治疗心血管疾病和中枢神经系统疾病的有用药物。

现有技术

心脏中的腺苷受体有两种亚型：A₁和A₂，每种亚型影响不同的生理功能。A₁腺苷受体的刺激作用产生两种不同的生理反应。第一种是抑制儿茶酚胺的刺激效应。该效应是通过抑制环状AMP的合成而介导的。A₁受体介导的第二种效应是通过AV结减慢心速和心脉冲的传播。该效果与cAMP代谢无关，而与A₁腺苷受体内向调整K⁺通道的活化作用有关。这种效应是只有A₁受体才有的；在调整该通道的功能方面，A₂受体不起任何作用。因此，腺苷A₁受体的刺激作用缩短了持续时间，并降低了AV结细胞的活动势的振幅，并因此延长了这些细胞的不应期。这些效应所带来的结果是限制了心房到心室的脉冲的次数。这就是采用A₁受体激动剂治疗室上的心搏过速，包括心房纤维性颤动，心房扑动和AV结再活动心搏过速的基础。

因此，A₁激动剂的临床实用性可用于治疗慢性或急性心脏节律疾病，特别是那些以心速较快为特征的，且上述较快心速是由心房异常引起的疾病。这些疾病包括，但并不限于，心房纤维性颤动，室上的心搏过速和心房扑动。使用A₁激动剂可降低心速，调整异常的节律，从而恢复改善的血液动力血流。

A₁激动剂通过其抑制儿茶酚胺诱发的cAMP增加的能力，应对衰竭心脏具有有益的作用，其中心脏中引起cAMP升高的增强的交感神经紧张与心室心律失常和突然死亡的可能性增加有关。

                        发明概述

本发明的目的是新型杂环取代的腺苷衍生物。

本发明的另一目的是用作A₁受体激动剂的新型杂环取代的腺苷衍生物。

本发明还有一个目的是可用于治疗室上心搏过速，包括心房纤维性颤动，心房扑动和AV结再活动心搏过速的新型杂环取代的腺苷衍生物。

在一个实施方案中，本发明是具有下式的化合物(composition ofmatter)：

其中R₁是包括3-15个原子的单环或多环杂环基，其中至少有一个是N、O、S和P，并且R₁可用下列基团单或多取代：卤素，氧代，羟基，低级烷基，取代的低级烷基，烷氧基，芳基，酰基，芳氧基，羧基，取代的芳基，杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，硝基，氰基以及上述基团的混合物，但是R₁不包括环氧基。

在另一个实施方案中，本发明是刺激具有冠状电紊乱疾病的哺乳动物的冠状活性的方法，这种疾病可以通过给予哺乳动物治疗有效量的上述组合物而刺激A₁心脏腺苷受体而治疗。

在其它的实施方案中，本发明是包括本发明化合物及一种或多种药物赋形剂的药物组合物。

                         附图说明

图1是实施例2的化合物Ⅱ的浓度对A₁腺苷受体(-·-)和A₂腺苷受体(-o-)的心房AV结传导的效果曲线图。

图2是实施例2的化合物Ⅰ的浓度对心房AV结传导，特别是对A₁腺苷受体(-·-)和A₂腺苷受体(-o-)响应的效果图。

                        实施方案的描述

本发明包括腺苷衍生物，它们是选择性的腺苷Ⅰ型受体激动剂。该化合物如下最佳取代：

其中：

R₁是环烷基，含有3-15个原子的单环或多环杂环基，其中至少一个原子选自N、O、P和S-(O)_0-2的杂原子。R₁，依次，可任选的被下列基团单或多取代：卤素、氧代、羟基、低级烷基、取代的低级烷基，烷氧基，芳基、酰基、芳氧基，羧基，取代的芳基，杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，硝基和氰基。但是R₁不能包括环氧基。