[发明专利]制备萘啶化合物的方法以及新的中间体

说明书

本发明涉及制备下式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的方法以及在该方法中作为关键化合物的新中间体。式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物是用于制备活性成分、特别是高效杀菌剂的有价值的中间体(参见，例如US5164402、US5298629和EP-OS(欧洲公开说明书)413455)。

一种制备式(Ⅰa)萘啶化合物的已知方法是，将卤代的烟酰氯与丙二酸酯反应，然后脱除两个羧酸酯基团中的一个，然后用原酸酯将位于两个羰基间的亚甲基转变成为将引入的烷氧基与任选被取代的苯胺反应生成卤代的烟酰基苯基氨基丙烯酸酯，将其进行关环并选择性地水解，得到式(Ⅰa)的萘啶化合物(参见，例如DE-OS(德国公开说明书)3514076和EP-OS(欧洲公开说明书)132845、153580、160758、191451、302372和449445)。该方法的缺点是步骤多而总收率低，总收率低于40％理论产量。

现已发现了一种制备式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的方法，其中

R      是氢或C₁-C₄-烷基，

Ar     是任选被取代的苯基，

Hal    彼此独立地是氟、氯或溴，

n      是1、2或3，

该方法的特征在于，将式(Ⅱa)-(Ⅱc)的卤代的酰氯其中Hal和n如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，Hal’是氟或氯，与式(Ⅲ)的氨基丙烯酸酯反应，

其中

R’是C₁-C₄-烷基，

R¹和R²彼此独立地是C₁-C₆-烷基，各烷基链可任选地被O、S或NH间断，

生成式(Ⅳa)-(Ⅳc)的中间体，其中Hal和n如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，Hal’如对式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定义，R’、R¹和R²如对式(Ⅲ)所定义，将所得中间体与式(Ⅴ)的任选被取代的苯胺反应，

           H₂N-Ar                (Ⅴ)，其中Ar如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，生成式(Ⅵa)-(Ⅵc)的中间体，

其中

Ar、n和Hal如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，

Hal’如对式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定义，

R’如对式(Ⅲ)所定义，

加入酸清除剂使该中间体环化生成其中R=C₁-C₄-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)的化合物，当要制备其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)的化合物时，将其中R=C₁-C₄-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物水解。

当R’和R是C₁-C₄-烷基时，它们可以是直链或支链的，可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。R优选为氢、甲基或乙基。R’优选为甲基或乙基。

如果Ar是取代的苯基，则取代基可以是，例如1-4个相同或不同的选自氟、氯、溴、氰基、C₁-C₆-烷基和C₁-C₆-烷氧基的取代基。优选的取代基是1或2个氟、氯和/或溴原子。Ar优选为苯基、2,4-二氟苯基、2-氟苯基或4-氟苯基。

Hal优选氟或氯。如果存在两个Hal，优选其中一个是氟，另一个是氯。如果存在三个Hal，优选1-2个是氟，其余的是氯。还优选在羰基间位的碳原子上(即式(Ⅰa)中的6-位以及其它结构式中的相应位置)有一个氟取代基。

Hal’优选是氯。

n优选是2。

R¹和R²优选相同并且是甲基或乙基，特别是乙基。

式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应可以通过，例如，先将式(Ⅲ)化合物、溶剂和碱引入，再计量加入式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物来完成。原则上，可以使用任意的试剂比例。出于成本上的考虑，式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物与式(Ⅲ)化合物的摩尔比优选为0.8-1.2∶1，特别是0.9-1.1∶1。