[发明专利](4R,5S,6S,7R)－六氢－1－[5－(3－氨基吲唑)甲基]－3－丁基－5,6－二羟基－4,7－双[苯甲基]－2H－1,3－二氮杂－2－酮,它的制备及作为H2V蛋白酶抑制剂的应用

说明书

               本发明的范围

本发明涉及作为HIV蛋白酶抑制剂的1-(3-氨基吲唑-5-基)-3-丁基-环脲，含有该化合物的药用组合物和诊断试剂盒以及使用该化合物治疗病毒性感染或作为检测标准品或试剂的方法。

               本发明背景

两种不同的逆转录病毒，人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)在病原学上与免疫抑制疾病，即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。HIV血清阳性个体在初期是无症状的，但随后通过AIDS，通常发展为AIDS相关综合征(ARC)。受影响的个体表现出严重的免疫抑制，使他们衰弱，最后易受致命的机会致病菌的感染。

AIDS病是HIV-1或HIV-2病毒经进行其自身复杂的生活周期的最终结果。通过病毒体保护性外壳表面上的糖蛋白与淋巴细胞上的CD4糖蛋白的粘合，使病毒体自身粘附于宿主人T-4淋巴免疫细胞上便开始病毒体的生活周期。病毒体一旦粘附上，就脱掉它的糖蛋白外壳，穿透宿主的细胞膜，并使它的无复盖的RNA进入细胞内。病毒体酶(逆转录酶)直接将RNA转录成单链DNA。病毒RNA降解并产生第二条DNA链。此时双链DNA整合进入人细胞的基因，这些基因可用于细胞繁殖。

在这一点上，人细胞经使用自身RNA聚合酶进行它的繁殖过程，使整合的DRA转录成病毒的RNA。病毒RNA转译成前体gog-pol融合聚蛋白。然后通过HIV蛋白酶裂解所述的聚蛋白，得到成熟的病毒蛋白。这样，负责调节级联裂解的HIV蛋白酶将使病毒颗粒成熟化，成为具备完全传染性的病毒。

一般人免疫系统应答负责杀死入侵的病毒体，因为大部分的病毒体生活周期是在免疫细胞中以潜伏状态渡过的。另外，病毒的逆转录酶，即在产生新的病毒体颗粒中所用的酶并不是非常特异性的，可引起错误转录，导致病毒保护外壳上的糖蛋白的连续改变。这种特异性的缺乏将降低免疫系统的有效性，因为对抗一种糖蛋白特异产生的抗体可能对另一种糖蛋白不起作用，因此，减少了可对抗病毒的抗体数目。在免疫系统不断衰弱的同时病毒却不断复制。最后，HIV超过人体免疫系统而占支配地位，在不给予抗病毒剂、免疫调节剂或两者情况下，将引起机会致病菌感染，并导致死亡。

在病毒生活周期中至少有三个临界点已确认为抗病毒药物的可能靶向：(1)病毒体对T-4淋巴细胞或巨噬细胞部位的起初粘附，(2)病毒RNA到病毒DNA的转录过程(逆转录酶，RT)、以及(3)繁殖期间新病毒粒子的聚集(如HIV天门冬氨酸蛋白酶或HIV蛋白酶)。

逆转录病毒基因组编码的蛋白酶是负责一个或多个聚蛋白前体如pol和gag基因产物的蛋白水解过程。[参见Wellink,Arch.981(1988)]。逆转录病毒蛋白酶通常将gag前体处理成核蛋白，也可以将pol前体处理成可逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。

经逆转录病毒蛋白酶校正处理前体聚蛋白对感染性病毒体的装配是必要的。已发现经体外诱变产生的蛋白酶缺陷病毒可导致产生缺乏感染力的未成熟核心形式。[参见Crawford et al.,J.Virol.53 899(1985)；Katoh et al.,Virology 145 280(1985)]。因此，逆转录病毒蛋白酶抑制将为抗病毒治疗提供有吸引力的靶子。[参见Mitsuya,Nature325 775(1987)]。

抑制病毒蛋白酶的这种能力为阻止病毒复制提供了方法，因此，对治疗病毒疾病如AIDS而言，与目前的治疗相比，几乎无副作用且更有效，极少有耐药性。结果三种HIV蛋白酶抑制剂，Roche的Saquinavir、Abbott的ritonanavir和Merck的indinavir已上市，并且还有大量的潜在蛋白酶抑制剂正处于临床试验阶段，如Vertex的VX-478,Agouron的nelfinavir、日本Energy的KNI-272和Ciba-Geigy的CGP 61755。

正如目前上市和在临床试验中的蛋白酶抑制剂的所表明的那样，已研究了各种化合物来作为潜在的HIV蛋白酶抑制剂。一种核心，即环脲已引起充分注意。例如在PCT申请号WO 94/19329中，Lam等概述了下式的环脲：以及制备这些脲的方法。虽然本发明化合物属于Lam等人的描述范围内，但这些化合物在此并不特别公开。

即使已有目前成功的蛋白酶抑制剂，但已发现HIV患者对单一蛋白酶抑制剂的耐受性也在增强。这样，需要开发其它的蛋白酶抑制剂进一步抑制HIV感染。