[发明专利]新的诺文葛耳缩合反应产物,其制备方法及应用

说明书

本发明系有关新的诺文葛耳缩合反应产物，其制备方法及其应用。尤其是药物学和分析方面的应用。进而阐明了诺文葛耳缩合反应产物与生物分子的结合物。

Feigl(Z.Anal.Chem,74(1928),380-386)(分析化学杂志，(1928)卷74,380-386页)曾发表论文说明可以用对-二甲氨基亚苄基绕丹宁检验银。另外，Escobar Godoy与Guiraum Perez曾描述(化验师(Analyst)111(1986)1297-1299)将吡哆醛衍生物即(Z)亚吡哆基(pyridoxyliden)绕丹宁用于银的光谱定量分析。

本发明的目的在于制备新的化合物，尤其是制药和分析方面有用途的新化合物。为此目的合成了化合物(3):(Z)-5’-O-膦酰基-亚吡哆基绕丹宁。该化合物乃是维生素B6辅酶吡哆醛-5’-磷酸酯(1)的衍生物。化合物(3)的制备是通过在诺文葛耳缩合反应中将化合物(1)与合成的杂环化合物绕丹宁(2)相互反应来进行的(参见Kesel等，四面体通讯(Tetrahedron)52(18,11.1996),14787-14800)。

上述化合物(3)可命名为(Z)-5-[[5-羟基-6-甲基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-4-吡啶基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。化合物(3)中绕丹宁部分能与生物分子(例如单链核酸)结合。带电荷的磷酸根赋予良好的水溶性。

化合物(3)经(Z/E)-立体异构化产生(E)-同分异构体(4)。

这种顺/反-结构重排可经紫外线(波长为254纳米和/或366纳米)照射而产生。

在偶极的非质子传递溶剂，例如吡啶或二甲亚砜中，本来是黄色的化合物(3)可作为红色的3-吡啶醇盐(5)以游离酸的形式存在。吡哆醛-5’-磷酸酯绕丹宁(Z)-5’-O-膦酰基-亚吡哆基绕丹宁

化合物(3)为黄色而其单钠盐是深红色，后一化合物的结构可经伦琴射线分析阐明。化合物(3)的钠盐以半十七水合物(8.5水合物)的形式结晶，其存在形式为(Z)-立体异构体(6)。化合物(3)的单钠盐，即化合物(6)经紫外线照射同样产生顺/反结构重排而产生红色的(E)-立体异构体(7)。

化合物(3)的衍生物可通过在OH基团上与C₁₂-C₁₈脂肪酸酰氯反应而获得。

本发明还进一步涉及通式(8)的化合物。

其中：

X¹,X²与X³分别独立地选自O,S与NR⁵；

Y是O或S；

Z是CR⁵或N；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵分别独立地选自任意取代基；

R⁶选自任选地取代的烃基和O,n是零或是1，

及其盐类例如碱金属盐，碱土金属盐，或是铵盐，水合物或者立体异构体，但条件是该化合物不应是亚吡哆基绕丹宁。

在结构式为(8)的化合物中X¹优选为O。X²优选为NR⁵，其中R⁵为氢或者是C₁-C₄的烷基，尤其优选氢。X³优选是S,Y优选是S,E优选是CR⁵,其中R⁵为氢或者是C₁-C₄烷基，尤其优选氢。

取代基R¹至R⁴本身可以是任意取代基，只要其与整个分子结构相容即可。

必要时基团R¹与R²或/及R³与R⁴间可以桥接。取代基R¹至R⁴的具体实例是氢，卤素、羟基，胺及任选地取代的烷基例如C₁至C₆-烷基，氨基烷基，羟基烷基或者是烷氧基等等。特别优选R¹至R⁴取代基中至少有一个基团含有生理条件下带有负电荷的基团，例如酸基如磷酸根，羧酸根或者磺酸根等。