[发明专利]用作法呢基－蛋白转移酶抑制剂的取代的苯并芳庚并吡啶

说明书

背景

1995年1月5日公开的专利申请WO95/00497在专利合作条约(PCT)下描述了抑制酶，即法呢基-蛋白转移酶(FTase)并因此抑制癌基因蛋白Ras法呢基化的化合物。癌基因频繁编码信号转导途径的蛋白成分，导致刺激细胞生长和有丝分裂发生。在培养细胞中的癌基因表达导致细胞的转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力和缺乏非转化细胞表现的接触抑制的细胞密集灶性生长。一些癌基因的突变和/或过度表达往往与人类的癌症有关。

为获得转化能力，Ras癌蛋白质的前体必须经受位于羧基端四肽中的半胱氨酸残基的法呢基化作用。因而，催化这种改变的酶(即法呢基蛋白转移酶)的抑制剂已表明为某些肿瘤(即其中Ras对转化起作用的肿瘤)的抗癌剂。Ras的突变的、致癌基因的形式常常发现于许多人类癌症中，最引人注目的是在超过50％的结肠癌和胰腺癌中(Kohl等，Science,Vo1.260,1834-1837,1993)。

鉴于法呢基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对本领域的一个宝贵的贡献将是用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的另一些化合物。本发明即提供了此种贡献。本发明概述

通过本发明的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶在此之前尚未有报道。因此，本发明提供使用本发明的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述化合物：(ⅰ)在体外有效抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶Ⅰ；(ⅱ)阻断为法呢基受体的转化Ras形式诱导的表型改变，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式诱导的表型改变；(ⅲ)阻断为法呢基受体的Ras的细胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(ⅳ)阻断由转化Ras诱导的异常细胞在培养物中的生长。本发明的几种化合物已经证实在动物模型中具有抗肿瘤活性。

本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长涉及不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras癌基因的癌细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。

用于本权利要求的方法的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物由式1.0代表：其中：a、b、c和d之一代表N或NR⁹，其中R⁹为O-、-CH₃或-(C-H₂)_nCO₂H(其中n是1-3)，而其余的a,b,c和d基团代表CR¹或CR²；或a、b、c和d各自独立选自CR¹或CR²；每个R¹和每个R²独立选自H、卤代、-CF₃、-OR¹⁰(如-OCH₃)、-COR¹⁰、-SR¹⁰(如-SCH₃和-SCH₂C₆H₅)、-S(O)_tR¹¹(其中t是0、1或2，如-SOCH₃和-SO₂CH₃)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O)OR¹¹(如-SCH₂CO₂CH₃)、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂，其中每个R⁷⁵独立选自H和-C(O)OR¹¹(如-S(CH₂)₂NHC(O)O-叔-丁基和-S(CH₂)₂NH₂)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(例如，烷基取代的四唑-5-基硫代如1-甲基-四唑-5-基硫代)、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤素、-OR¹⁰或-CO₂R¹⁰取代；R³和R⁴是相同的或不同的，且各自独立代表H、R¹和R²的任何一个取代基，或者R³和R⁴一起代表与苯环(环Ⅲ)稠合的饱和或不饱和C₅-C₇环；R⁵和R⁶(y=0)或R⁵、R⁶和R⁷(y=1)各自独立代表H、-CF₃、-COR¹⁰、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被下列基团取代：-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、-OPO₃R¹⁰或R⁵、R⁶和R⁷中之一与如下定义的R⁴⁰组合一起代表-(CH₂)_r-(其中r是1-4)，该基团可以由低级烷基、低级烷氧基、-CF₃或芳基取代，或R⁵与R⁶或R⁷结合代表=O或=S；R¹⁰独立代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或NR⁴⁰R⁴²，其中R⁴⁰和R⁴²独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和链炔基；R¹¹代表烷基或芳基；碳原子5和6之间的虚线表示任选的双键，如此当存在双键时，A和B独立代表-NO₂、-R¹⁰、卤代、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹或-OC(O)R¹⁰，当碳原子5和6之间无双键存在时，A和B各自独立代表H₂、-(OR¹¹)₂、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)₂、-H和-OC(O)R¹⁰、H和-OR¹⁰、氧基、芳基和H、=NOR¹⁰或-O-(CH₂)_p-O-，其中p是2,3或4；和y是0或1；n是0,1,2,3,4,5或6；T为-CO-、-SO-、-SO₂或-CR³⁰R³¹-，其中R³⁰和R³¹独立代表H、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR⁴⁰、-SR⁴⁰、-CR⁴⁰R⁴²或-NR⁴⁰R⁴²(其中R⁴⁰和R⁴²如上所定义)，其中n、R⁴⁰和R⁴²如上定义，m是2、3、4、5、6、7或8；及R¹⁴代表H、C_1-6烷基、芳烷基、酰基、甲酰氨基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通过羧基共价连接的D-和L-氨基酸、亚氨基(imido)、亚胺酰氨基(imidamido)、氨磺酰基、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基、C₆H₅和-C(NHCH₃)=CHNO₂，前提是当T为-SO-时，Z不是-NR⁴⁰R⁴²。