[发明专利]苯并咪唑衍生物晶体及其制备

说明书

技术领域

本发明提供具有作为药物如抗溃疡剂之价值的苯并咪唑衍生物晶体，和制备晶体的方法。

背景技术

苯并咪唑衍生物，即2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)苯并咪唑衍生物，具有作为药物如抗溃疡剂的价值，已经在以下文献中所公知：欧洲专利申请公开号302720(日本专利申请公告号1-131176)；欧洲专利申请公开号5129(日本专利申请公开号58-192880)；日本专利申请公告号61-22079；日本专利申请公告号64-6270；美国专利No.4255431；欧洲专利申请公开号45200,74341,80602,174726,175464；英国专利申请公开号2134523。

欧洲专利申请公开号302720(日本专利申请，公告号1-131176)在其实施例1中描述了获得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-苯并咪唑白色晶体的方法，用五氧化二钒作催化剂，将2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-苯并咪唑(一水合物)的二氯甲烷溶液与过氧化氢进行氧化反应，浓缩反应混合物，加入乙醇-水(9∶1)于残留物中，过滤回收所得晶体，将其洗涤；在较高温度(65-70℃)下溶解该晶体产物于乙醇-水(9∶1)中，将溶液趁热过滤，用冰冷却，过滤回收所得晶体，将其洗涤，并真空干燥。

所有2-(2-吡啶甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物化合物，当晶体结构中含有痕量的溶剂，特别是水时，其稳定性往往降低而分解，因此，晶体中的残留溶剂应当减小到最少。

但是，按照EP-302720所述的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-苯并咪唑制备方法，水和乙醇很难从产物中除尽，所得的晶体不可避免地含有一定量的水和乙醇，因而，按照上述文献描述的方法获得的苯并咪唑化合物是含有一分子水和一分子乙醇的溶剂化物，并且在不影响产物稳定性的前提下，很难通过真空干燥脱去溶剂。

上述溶剂化物，特别是水合物形式的苯并咪唑化合物，由于其热不稳定性而存在一个须认真对付的问题，即在真空干燥步骤中，尤其是在加热的情况下容易分解，从而降低了产物苯并咪唑化合物的纯度。因此非常需要提供不含溶剂的苯并咪唑化合物晶体，及开发一种大生产规模、可操作性强和有效的去溶剂技术来生产这种晶体。

发明概述

鉴于本技术领域的上述状况，本发明的发明人针对上述几方面进行了大量的研究，以期提供所述具有如抗溃疡剂等药用价值的苯并咪唑化合物的基本无溶剂的晶体，和提供一种大生产规模、可操作性强和有效的去溶剂技术来生产这种晶体。结果，他们出人意料地发现，可以通过以下步骤容易地实现所期望的去溶剂化作用：将所述2-(2吡啶基甲硫基)-苯并咪唑化合物氧化为相应的2-(2吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑化合物，后者用含水的醇进行重结晶，得到2-(2吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑化合物的水和醇溶剂化物晶体，将其在热水中悬浮并搅拌，该步骤意想不到地将所述溶剂化物晶体转化为基本无溶剂的晶体，随后减压干燥。发明人还惊奇地发现，与常见的苯并咪唑溶剂化物相比，这样获得的基本无溶剂的苯并咪唑化合物晶体非常稳定，且在真空干燥过程中完全不分解。

本发明提供：

(1)制备下式化合物或其盐的基本无溶剂晶体的方法：其中A环可以任选地被取代，R¹表示氢或N-保护基，R²、R³和R⁴每个是(1)氢原子，(2)可任选地被卤原子取代的烷基，或(3)可任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基，包括将式(Ⅰ)化合物或其盐的溶剂化物进行去溶剂化处理。

(2)第(1)项所述的方法，其中去溶剂化处理是将化合物悬浮于水中。

(3)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的N-保护基是烷基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、烷基羰甲基、烷氧基羰甲基或烷基磺酰基。

(4)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的R¹是氢。

(5)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A环的取代基是可任选地被卤素取代的烷氧基。

(6)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A环未被取代。