[发明专利]治疗皮肤疾病的方法

说明书

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求1996年11月12日申请的名称为“治疗皮肤疾病的方法”的U.S.S.N60/030,512的优先权，整个文献在此引作参考。

发明领域

本发明涉及包含一种新的α,ω-羧酸(6-14C原子)酯作为活性成分的美容或药物组合物，所述羧酸与角质层分离活性醇共价连接。本发明还涉及这类组合物在治疗皮肤疾病时的给药方法。

发明背景

大量的皮肤病可导致角质层肥大，这种情况也被描述成角化过度。表皮的增厚表层会在皮肤表面导致鳞片状斑块。由于与鱼鳞相似，所以这些鳞片斑块是一类名为鳞癣的疾病的表观。斑块可能是皮肤病的症状，由此可妨碍源自皮肤内层的疾病的治疗。肥大皮肤层本身内部也会聚集着感染。

至今还未知其病原学的鳞癣的典型实例包括牛皮癣、糠疹、红斑痤疮和皮脂溢性皮炎。这些疾病可利用角质层分离剂进行症状性治疗，去除斑块；或利用糖皮质激素进行症状性治疗，减轻炎症。皮肤疾病是由真菌感染引起的鳞癣。菌丝和孢子禁闭在组织中不能存活的部分，因此在皮肤、头发和指甲的角化过度组织中增生。皮肤疾病的典型实例包括头癣(乳痂)、皮真菌病(脚癣)和甲癣。这些疾病可利用抗真菌剂进行治疗，典型地利用角质层分离剂，除去禁闭和感染的皮肤层。

皮肤病也可由激素分泌失调引起。这种失调可引起睾酮水平增加，特别是在青春期开始之时。睾酮在靶向组织中被还原成二氢睾酮(DHT)，所述靶向组织包括皮脂腺。在一般的粉刺皮肤病中，DHT在毛囊皮脂腺中与受体结合，激发过量的皮脂分泌。皮脂可作为细菌的营养物质，所述细菌包括疮疱丙酸杆菌，这就感染了皮脂腺，引起皮肤炎症和异常角化。粉刺可典型地利用抗菌剂和消毒剂进行治疗，也可利用角质层分离剂进行治疗，如水杨酸或视黄酸，除去角化过度组织。

如上所述的皮肤病困扰着美容学，经常被认为包括美容方法。它们可通过利用公知的药物进行治疗，然而，人们一般已知道美容制品，如皂类、洗液和香波也可用来缓解一些疾病，如粉刺、头皮屑、皮脂溢和雄激素脱发。

壬二酸(AZA)是一种天然存在的具有两个羧基端基的九碳直链分子。AZA是一种抗角化剂，对角质层分离细胞具有抗增生作用，且可调制表皮分化的早期和末期阶段(Passi等人，G.Ital.Dermatol.Venerol.1989,124(10):455-463)。AZA是睾酮还原成二氢睾酮的竞争性抑制剂，同样也可降低皮脂腺中皮脂的生成。进一步地，最新研究表明，AZA和癸二酸也具有抗细菌和抗真菌性能。结构-活性关系研究表明，当α,ω-二羧酸具有大约6至14个碳原子骨架时，它们均可保持这种作用。

由此可见，壬二酸及其它α,ω-二羧酸可在皮肤病的治疗中用作治疗剂，然而上述疾病的治疗受到这类治疗剂生物药效率低的影响。由于存在两个羧基，由此如壬二酸类的二羧酸的极性很大；由于存在该极性，因此皮肤渗透性很低。另外，酸官能团的存在降低了pH值，从而会刺激皮肤。在局部用制剂(20％)中，只有高浓度的壬二酸才会在治疗粉刺中起作用。为了说明AZA洗液的治疗作用如何弱，对于每天给药两次，20％的制剂只有在局部应用3-6个月之后才会具有作用。参见A.Fitton和K.L.Goa,Drugs41:780-798(1991)。进一步地，在另外的研究中，局部应用AZA不能在皮脂组成、皮脂分泌速率和皮脂腺尺寸中引起特别的变化(参见如Mayer-da-Silva等人，1989,Acta Derm.Venereol.Suppl.(Stockholm)143:20-23)。其它皮肤病治疗剂也包含极性官能团，如羧基或羟基，使得它们的皮肤渗透性相对较低。由此需要提高这些药物在治疗皮肤病中的效力，药物通过局部给药的生物药效率应当提高。

α,ω-二羧酸及其巯基、酯和盐衍生物已被用于治疗各种皮肤疾病。对其使用的相关讨论可参见如下参考文献。

Hill等人的美国专利4,034,077使用包含癸二酸的组合物治疗皮肤刺激和预防尿布疹，其中二羧酸用作尿和皮肤之间的屏障，也可中和氨。该专利没有将癸二酸用于治疗任何内在疾病，包括任何形式的鳞癣，也没有将其用于治疗任何激素分泌失调。