[发明专利]COX－2的茚抑制剂

说明书

发明领域

本发明属于抗炎和抗癌药物领域并且具体地涉及一些化合物，组合物和方法，用于治疗炎症和与炎症有关的疾患，如关节炎和早老性痴呆，以及用于治疗和/或预防环氧合酶介导的疾患，例如可能存在于糖尿病性视网膜病和肿瘤血管发生中的疾患。更具体地说，它们可被证明在一些类型的癌的生长，例如结直肠癌和在早老性痴呆症的治疗上是有用的。

发明背景

一些时候早已知道，前列腺素在炎症过程中起着主要作用并且表明它涉及一些慢性的人疾病的病理生理学。它们涉及作为疼痛，水肿和在关节炎疾病如风湿性关节炎和骨关节炎中血管通透性的中介体(Lewis和Kreft，Immunopharmacol，Immunotoxicol，，17，607-663(1995))。此外，也已假设前列腺素涉及结直肠癌的病理生理学(Marcus，New Eng.J.Med.，333，656-657(1995)；Huang和Heimbrook.Exp.Opin.Invest.Drugs.，4(3)，243-249(1995))。因此，一种抑制前列腺素合成的药物可能对治疗这些疾患是有用的。

以前认为前列腺素的生物合成是由于单一的环氧合酶作用于花生四烯酸上以得到前列腺素H₂(Vane et al，Postgrad.Med.J.，66(Suppl.4)，S2-S17(1990)；Lewis和Kreft，Immunopharmacol，Immunotoxicol，，17，607-663(1995))。随后该中间体被多种远端酶转换成前列腺素家族中的各种成员。环氧合酶抑制剂的临床用途(常称为NSAIDs；非甾体抗炎药)已在关节炎疾患中被很好的确立(Brooks等，New Eng.J.Med.，324，1716-1725(1991))。然而，这些化合物也影响着其他的，不与炎症有关但却与维持胃肠道完整性和肾血流有关的前列腺素-调节的过程。(Dajani等J.Physiol.Pharmacol.，46，3-16(1995)；Somasundaram等Scand.J.Gastroenterol.，30，289-299(1995))。这是通过涉及抑制前列腺素G/H合成酶或环氧合酶(COX)的机制。因此，由于常常需要高剂量才能显示疗效，大多数NSAIDs表现出严重的胃的和肾的副作用，这包括危及生命的溃疡因而限制了其治疗用途。代替NSAIDs的是使用皮质甾类，但它们甚至具有更严重的副作用，特别是当涉及长期治疗时。

按照单一环氧合酶的旧的理论，要想相对于在胃肠道组织中抑制前列腺素的合成而更多地选择性地抑制前列腺素在炎症组织中的合成似乎是不可能的，除非能达到对组织的专一性。

近年来，发现在花生四烯酸/前列腺素途径上存在二种远端环氧合酶异构酶，掀起了一种新的理论，它将可导致找到一类化合物，它们对炎症组织中前列腺素的合成和胃肠系统中前列腺素的合成具有独立的抑制作用。〔Hayllar，Lancet，346，521-522(1995)，Lewis和Kreft，Immunopharmacol，Immunotoxicol，，17，607-663(1995)〕。在该新的理论中负责在胃肠组织中前列腺素合成的组成型环氧合酶称之为COX-1，而负责在炎症组织中前列腺素合成的可诱导的环氧合酶(由Hla和Nielson报导，Proc.Ntl.Acad.Sci.UAS，89，7384(1992))称之为COX-2。COX-1似乎是有生理作用涉及到维持胃肠道的完整性和肾血流，而COX-2似乎是主要负责前列腺素的病理作用。