[发明专利]2R,4S,R,R－和2S,4R,R,R－羟基伊曲康唑

说明书

发明领域

本发明涉及制备羟基伊曲康唑(hydroxyitraconazole)的光学纯异构体、特别是仲丁基(R,R)-异构体的两种顺二氧戊环非对映体及其磷酸酯和硫酸酯衍生物的方法。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及其用于治疗真菌感染的用途。

发明背景

伊曲康唑是一种已知的抗真菌剂，其在USAN和USP药物名称词典中被定义为4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮或(±)-1-仲丁基-4-[对-[4-[对-[[(2R^*,4S^*)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-Δ²-1,2,4-三唑啉-5-酮。可购买到的物质是在二氧戊环上呈顺式的异构体，可用结构式Ⅰ表示：

可以发现，式Ⅰ中存在3个不对称碳(由星号表示)：两个在二氧戊环中，一个在三唑酮上的叔丁基侧链中。具有3个不对称碳的结构有8种可能的异构体：(R,R,R)、(R,R,S)、(R,S,S)、(S,S,S)、(R,S,R)、(S,R,S)、(S,R,R)和(S,S,R)。由于可购买到的伊曲康唑是顺式异构体，所以含有仅在二氧戊环上呈顺式的异构体的混合物。如果采用第一个指定的手性中心是二氧戊环的C-2、第二个是二氧戊环的C-4、第三个是在仲丁基中的约定，则市售的伊曲康唑是(R,S,S)、(R,S,R)、(S,R,S)和(S,R,R)的混合物。本发明的化合物在二氧戊环中具有(2R,4S)和(2S,4R)构型。

仲丁基侧链中亚甲基碳的羟基化会产生另一个手性中心并生成8种可能的对映体。本发明的化合物是在叔丁基链上的两个不对称中心为R(α碳)和R(β碳)的化合物。

文中所用的关于外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映体纯的化合物的图示法采用的是Maehr J.Chem.Ed.62.114-120(1985)的方法：用实心和间断的楔形来表示手性元素的绝对构型；波浪形的线表示排除了其代表的键可能产生的任何立体化学可能性；实心和间断的粗体线是表示相对构型的几何符号但指外消旋符号；楔性轮廓和点或间断的线表示未确定绝对构型的对映体纯的化合物。因此，在以下结构式中，有空心楔形的结构式包括一对对映体的两种纯的对映体，有实心楔形的结构式包括单一的、具有所示绝对立体化学的纯的对映体。

伊曲康唑是口服有效的广谱抗真菌剂，其结构与咪康唑和克霉唑相近。该物质可以减弱麦角甾醇的合成，而麦角甾醇是真菌细胞膜的主要甾醇。这可能会导致通透性的增加和细胞内成分的泄漏。在高浓度下，会发生细胞内细胞器的退化、过氧物酶体的增加以及坏死变化。

口服给药后，伊曲康唑被缓慢吸收。在每日给药15天后达到峰值血浆浓度，伊曲康唑的药代动力学是非线性的。该化合物经生物学活性的羟基伊曲康唑而最终代谢为多种无活性的代谢物。代谢似乎是通过肝脏来完成的，在大多数患者中，没有代谢物从尿中排出[参见，Hardin等，抗菌剂和化疗(Antimicro.Agents andChemotherapy),32,1310-1313(1988)]。

伊曲康唑的外消旋混合物已被批准作为抗真菌剂用于芽生菌病和组织胞浆菌病。还研究了将该化合物用于曲霉病、球孢子菌病、隐球菌病、甲癣、皮真菌和念珠菌病感染。

全身性真菌疾病(全身性真菌病)是由正常情况下不致病的机会致病真菌所引起的常见慢性病症，其发展非常缓慢。但是，当其进入被HIV、电离辐射、皮质类固醇、免疫抑制剂等所累及或被气肿、支气管扩张、糖尿病、白血病、烧伤等状况所累及的宿主体内时，它们就变成致病性的了。这些真菌病的症状通常并不很强烈，可以包括发热、寒战、厌食和体重降低、不适以及抑郁症。真菌病通常局限于典型的解剖学分布，并且可能涉及在肺的原发病灶，当真菌从原发病灶播散时会产生特定真菌感染的更特征性表现。例如，球孢子菌病发生的最初形式是急性、良性的自限性呼吸疾病，然后从原发形式逐渐发展为慢性、通常是致命的皮肤、淋巴结、脾和肝脏感染。同样，芽生菌病最初涉及的是肺，偶尔扩散到皮肤。其它感染性疾病如类球孢子菌病和念珠菌病表现出不同的病程，并且根据病因学的不同，可能表现出多种形式，涉及皮肤、粘膜、淋巴结和内脏。