[发明专利]2－羰基噻唑衍生物及其用途

说明书

技术范围

本发明涉及具有抗精神病作用的2-羰基噻唑衍生物。

背景技术

抗精神病药除了用于精神分裂症的治疗外，也用于脑血管障碍、老年痴呆症造成的行为异常(攻击性行为、精神兴奋、徘徊、谵妄等)的治疗。但是，以往作为抗精神病药的多巴胺D₂受体拮抗剂具有很强的锥体外系障碍的副作用，这成为很大的问题。

另一方面，近年来发现的多巴胺D₄受体的构造及性质与多巴胺D₂受体相似，其区另在于它们在大脑内的分布。多巴胺D₄受体的分布是，在与精神分裂症有关的大脑皮质前额叶内浓度很高，在发现与锥体外系障碍有关的纹状体内很少。因此，多巴胺D₄受体拮抗剂极有可能成为与多巴胺D₂受体拮抗剂不同的、不具有锥体外系障碍副作用的新型精神分裂症治疗药(Nature，350，610～614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature，365，393(1993)；Nature，365，441～445(1993))。

这类化合物例如有氯氮平。已有报道说氯氮平对多巴胺D₄受体的亲和力比对多巴胺D₂受体的亲和力高(Nature，350，610～614(1991))。而且氯氮平的临床试验表明，它和多巴胺D₂受体拮抗剂不同，对药物抵抗性精神分裂症和阴性症状有效，并很少报告有锥体外系障碍(Arch.Gen.Psych.，45，789～796(1988))。但是，氯氮平被发现有粒细胞缺乏症的血液毒性，并报告有死亡例(Summaryand Clinical Data.Sandoz，Canada Inc.(1990))，这成为巨大的缺点。

所以，不具有此副作用的多巴胺D₄受体拮抗剂作为产生锥体外系障碍可能性极低的精神分裂症的治疗药物很有用。

发明的公开

本发明的目的在于提供不产生锥体外系障碍的、具有抗精神病作用的多巴胺D₄受体拮抗的化合物。

本发明者们对2-羰基噻唑衍生物进行了深入研究，结果发现了对多巴胺D₄受体显示出高亲和力的新型2-羰基噻唑衍生物，完成了本发明。

下面对本发明进行说明。

本发明为式(I)[式中Ar¹和Ar²分别表示苯基、具有从“卤素原子、碳数1～5的烷基、三氟甲基、碳数1～5的烷氧基及羟基”中选出的1个或2个取代基的苯基或噻吩基，R¹表示碳数1～5的烷氧基、羟基或式N(R³)R⁴(式中R³和R⁴分别表示氢原子或碳数1～5的烷基，或者R³和R⁴和它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷(pyrrolidino)基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪(piperazino)基、或具有1～4个从“碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基和羟基”中选出的取代基的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基或哌嗪基的基团)所示的氨基，Y¹-Y²表示CH-CO或C＝C(R²)(式中R²表示氢原子或碳数1～5的烷基)，n表示1～4的整数。]所示的2-羰基噻唑衍生物或其医药上允许的盐。

对于本发明，卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。碳数1～5的烷基为直链或支链烷基，碳数1～5的烷氧基为直链或支链烷氧基。所以，作为Ar¹和Ar²所示的具有取代基的苯基，例如有2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-羟基苯基等。此外，作为式N(R³)R⁴所示的氨基，例如有氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二丙基氨基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基等。

R²所示的碳数1～5的烷基是直链烷基、支链烷基或环烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、环丁基等。