[发明专利]用于通过近红外辐射(NIR－辐射)诊断神经变性疾病的光学诊断剂

说明书

本发明涉及通过近红外辐射(NIR-辐射)在体内和体外诊断神经变性疾病的化合物，该化合物作为光学诊断剂的应用，以及包含这些化合物的诊断剂。

阿尔茨海默氏病(AD)是老年晚期痴呆中最常见的形式。AD的发病频率随着患者的年龄增大而提高，在85-90岁的年龄组中达到40-50％的值。AD只能在死后通过尸体解剖检查患者大脑来得到确诊。阿尔茨海默氏病患者的大脑在神经元组织中有多个特征性淀粉样蛋白斑，而且在血管周围，包围着营养不良的轴突和神经原纤维“结“。阿尔茨海默氏病患者的大脑还表现为仅有少量的突触。在该疾病的晚期时，还可进一步形成神经元结构的变性以及脑容量的明显减小(Wiesniewski,H.M.,Weigel,J.,Alzheimer’s disease neuropathology.Current status of interpretation of lesion development.Ann NY Acad Sci1992,673:270-84)。

淀粉样蛋白斑也称为淀粉样蛋白-β-肽(Aβ)，其是一个由40-42个氨基酸组成的β-淀粉样蛋白前导蛋白(APP)片段(Master,C.L.,Simms,G.,Weinman,NA.等人，Amyloid plaque core protein in Alzheimerdisease and Down syndrome.Proc Natl Acad Sci USA 1985,82:4245-09；Kang,J.Lemaire,H.G.,Unterbeck,A.等人，The precursor ofAlzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor,Nature 1987,325:733-6)。蛋白斑的数量不与晚期痴呆的程度有相关关系，但对于阿尔茨海默氏病是一种较早且可靠的诊断剂。其假设是，AD产生不久后首先发生Aβ的积聚，然后才产生第一个临床症状(Hardy,L.,Allsop,D.,Amyloid deposition as the central event in theaetiology of Alzheimer’s disease,Trends Pharmacol Sci 1991,12:383-8)。    

如果能有在患者死亡之前尽早地定量检测淀粉样蛋白斑的方法，其将对进一步研究AD产生重大影响，而且为治疗AD提供新的有效方法。

目前，还没有直接检测在AD患者大脑中淀粉样蛋白斑的方法。现在，AD的程度还仅是间接地通过脑体积或脑受损区域内的代谢紊乱(MRT和PET)来诊断。但该方法的重大缺陷是仅是间接检测AD，而其结果经常有非常高的统计学上的误差。因此，该方法的检测灵敏性与淀粉样蛋白斑的直接检测相比就低得多。

已知有许多方法用波长范围在600-1200nm的长波长光来透射和成象诊断生理组织(近红外诊断)。因为生理组织对上述光谱范围的长波长光具有相对高的透过性，除现代成象法如放射照相法、核磁共振成象法、或超声诊断法外，对于诊断人员近红外诊断已成为组织成象的另一种方法(Haller,E.B.,Time-resolved transillumination and opticaltomography,J Biomed Optics 1996,1:7-17)。用近红外辐射通过检测血红蛋白/脱氧血红蛋白来位置独立地记录婴儿脑中的血液流动和氧的生成程度是一种已知的方法，并已使用多年(Jobsis,F.F.，脑和心肌氧充足和循环参数的非侵入性红监测(Noninvasive infrared monitoring ofcerebral and myocardial oxygen sufficiency and circulatory parameters),Science 1977,198:1264-67；Chance,B.,Leigh,J.S.,Miyake,H.等人，Comparison of time-resolved and-unresolved measurements of deoxyglobinin brain,Proc Natl Acad Sci USA 1988,85:4971-75；Benaron DA.等人，Optical time-of-flight and absorbance imaging of biological media,Science1993,33:369A)。