[发明专利]2－氨基－1,2－二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物

说明书

本发明涉及一种新的2-氨基-1，2-二氢化茚化合物，其制备方法和含此类化合物的药物组合物。

具体讲，本发明涉及下式I代表的以外消旋混合物形式或旋光异构体形式存在的2-氨基-1，2-二氢化茚化合物和其生理上可耐受的酸加成盐：式中：--n为1或2；--Ar为：(其中X为氢或氟原子)--R为氢原子，直链或支链(C₁-C₅)烷基或芳烷基；--E为氢原子或甲基，和--X₁，、X₂、X₃和X₄可以相同或不同，*分别表示氢原子或卤原子、直链或支链(C₁-C₅)烷基或(C₁-C₅)烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基或硝基、或基团其中：R₁、R₂和R₃可以相同或不同，分别表示氢原子或直链或支链(C₁-C₅)烷基，和R₄为直链或支链(C₁-C₅)烷基，和/或*彼此相邻的两X同其相连接的苯环碳原子一起形成由选自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的5-员或6-员环。

本发明的产品可用作业已证明与5-羟色胺能系统有关的疾病的药物，如：抑郁症、焦虑、恐惧症、精神分裂症、攻击行为、冲动性疾病、强迫观念与行为疾病等精神病；帕金森氏病、阿耳茨海默氏病等变性性疾病；疼痛、偏头疼、头疼、大脑血管意外伤害、食欲过盛、厌食、药物滥用，同中枢神经系统一样，心血管区也存在5-羟色胺能的系统，所以也可用作治疗心血管疾病(不稳定型绞痛)的药物。已鉴定了许多血清素受体，近来已将其克隆。根据这些受体的一级结构和与转导系统的连接方式，已将其分成5HT₁--5HT₇七大类(参见：F.G.Boess，5-羟色胺受体的分子生物学，Neuropharmacol.，1994，33，275)。这些类本身又分成亚型。已知亚型5HT_1A、5HT_1B(以前称为5HT_1Dβ)和5HT_1D(以前称为5HT_1Dα)是5HT₁受体的亚型(有关此命名法的最新评论和讨论参见：R.P.Hartig，Trends inPharmacol.Sciences.1996.17.103).

由于本发明的产品是5HT_1B受体的有效和选择性配体，所以本申请特别涉及5HT_1B受体。5HT_1B受体位于大脑区突触后及外周交感神经末端、大脑血管和三叉初级传入神经上(G.J.Molderings.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1990.342，371；E.Hamel，Mol.Pharmacol.，1993，44，242；A.T.Bruinvels，Eur.J.Pharmacol.，1992，227，375)。受体的位置就意味着有可能借助激活5HT1B受体种群，通过血管和神经原性作用用激动剂来治疗偏头疼和头疼。有可能通过作用于外周受体，用拮抗剂来治疗心血管系统疾病，例如不稳定型绞痛。此外，也以高浓度地存在于脊髓背角、基底神经节、海马和其它额皮层边缘结构的5HT_1B受体种群(C.Del Arco，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1992，347，248；S.Lowther，Eur.J.Pharmacol.，1992，222，137；X Langlois，J.Neurochem.，1995，65，2671)可部分引起心情和行为疾病并有可能同感受伤害机制有关。根据受体的两种位置(一方面在突触后5-羟色胺能神经元上，另一方面在作为自身受体的细胞体上)，可容易地推断出它们与发病机制有关，从而将这些受体的选择性配体用于治疗抑郁症、焦虑、冲动性疾病和其它与5-羟色胺能转递机能障碍有关的神经病学疾病(C.Waeber，Neurochem.Res.，1990，15，567；K.Herrick-Davis，J.Neurochem.，1988，51，1906).