[发明专利](+)－O－去甲基反胺苯环醇作为止痛药的口服应用

说明书

本发明涉及(+〕-O-去甲基反胺苯环醇在治疗剧痛、锐痛和/或严重的慢性疼痛中的口服应用。

在疼痛的治疗中，鸦片样物质治疗严重疼痛有不容否认的优越性(Zenz，M.，Jurna I.(1993)Lehrbuch der Schmerztherapic，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart)。在治疗锐痛和慢性疼痛的应用中，鸦片样物质的副作用是公认的，如呼吸系统机能抑制、顽固性便秘，尤其是在治疗慢性疼痛时发生的耐药性和依赖性。医疗实践显示口服药相对于注射剂型来说尤其适用于慢性疼痛的治疗，因为可以方便地确定服用剂量，可以由病人和/或护理人员直接用药，而不需要特别的方式和辅助设施(Cherny，N.J.，et al.，Medikamentose Therapie von Tumorschmerzen II，Anwendung vonOpioiden，Der Schmerz 9，3-19(1995)；Evans，P.J.Opiates in the Managementof Chronic Pain in Clinics and Anaestheology Vol.1，No.1，71-94)。口服使用的先决条件是药物显示出好的口服利用率，并具有充分地持续的功效。如果与药用辅料同用使其功效能够充分持续，如制成沉积制剂，那么每天的用药次数可以减少，而不会导致最佳治疗所必须的药物功效的均匀水平的降低(Strubelt，O.，Pharmakologic，Toxikologic und Verschreibung vonOpioids，Internist 3b，185-191(1994))。

近年来已日益增多地将口服、延迟释放的吗啡用于严重慢性疼痛的治疗(Zenz，et al，(1989)，Retardiertes Morphin zur Langzeittherapicschwerer Tumorschmerzen，Dtsch.med.Wschr.114，43-47；Zenz，et al，(1990)，Oral Opiattherapic bei Patienten mit“nicht-malignen”Schmerzen，Der Schmerz 4，14；Ventafridda，et al，(1990)，Side-effectsand Limits of Long-Term Oral Morphine Therapy，in：Treatment of ChronicPain pp.256-269，M.Mumenthaler，P.A.van Zwieten，J.M.Falcot Eds：Harwood Academic Publishers，Chur(1990))。因此口服吗啡制剂现在已成为常规的选择，但它有一系列不利的性质。吗啡的一大显著缺点，是它在肠壁内和经过肝脏时可观的首程失活效应使口服利用率降低。病人的年龄和病情导致的代谢能力的变化，会相应地改变吗啡的口服利用率，还要制订具有特别针对性的剂量以防止不恰当的服用量。吗啡的另一个负效应是其产生严重的顽固性便秘的副作用，当使用口服吗啡治疗时产生便秘，必须同时使用轻泻剂(Cherny，et al.1995 loc.cit.)。更为严重的副作用是产生耐受性和生理、心理的依赖性，这一点导致有关麻醉剂立法中禁止使用吗啡。

吗啡的低口服利用率需要一种特别的药物剂型，如以延迟释放方式使吗啡适用于口服。吗啡的低口服利用率是由其酚羟基引起的。已发现结构类似于吗啡的许多其它化合物也有低的口服利用率，如环丁甲羟氢吗啡、纳洛酮和环丙甲羟二氢吗啡酮，它们也含有一个酚基。

本发明的首要目的是提供一个化合物，用于口服药中治疗剧痛、锐痛和/或慢性疼痛，与吗啡相比它有显著的作用强度，而没有如前所述的副作用。

意外的发现O-去甲基反胺苯环醇的(+)对映异构体和其生理学上适用的盐，有显著的作用强度并显示可观的止痛效果，尽管有酚羟基，但显示出的口服利用率显著优于传统的鸦片类似化合物。这使较低的使用剂量和增加的剂量安全性成为可能。

另外从动物实验发现(+)-去甲基反胺苯环醇与吗啡相比有轻的致便秘作用。并且在长期治疗过程中发生心理依赖性的危险小于使用吗啡。

根据本发明将(+)O-去甲基反胺苯环醇作为活性成分在药物中使用，已在小鼠和大鼠的止痛实验中证实有好的口服利用率和止痛效果。

药理学实验按以下方式进行：

采用小鼠扭体试验法进行的止痛实验