[发明专利]从红霉素类衍生的新的断大环内酯类及其制备方法

说明书

本发明涉及从一类已知的大环内酯抗生素红霉素A衍生的新化合物。具体地说，本发明涉及新的断大环内酯类，制备具有抗菌活性的新大环内酯的潜在中间体及其制备方法。

红霉素A是大环内酯抗生素，其结构特征是具有C-9酮的14-员内酯环和通过配糖键连接在分子的糖苷配基部分的C-3和C-5位上的两个糖，L-克拉定糖和D-德糖胺(McGuire,Antibiot.Chemother.1952；2：281)。40多年来它一直被认为是治疗由革兰氏阳性菌，某些种的军团菌属，支原体属，衣原体属和螺杆菌属细菌引起的呼吸道和生殖器感染的安全和有效的抗菌剂。口服制剂使用后生物利用度的明显变化，一些患者的胃耐受性和在无活性的代谢物无水红霉素形成情况下在酸性介质中的失活是红霉素A治疗使用中的基本缺点。但是，通过对C-9酮或C-6和/或C-12位羟基的化学转化成功地抑制了糖苷配基环的螺环化。这样，如用羟胺盐酸盐对红霉素A的C-9酮进行肟化，通过对所得9(E)-肟的Beckmann重排和通过对所形成的6,9-亚氨醚(6-去氧-9-去氧-9a-氮杂-高红霉素A 6,9-环亚氨醚)的还原，可得到9-去氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A，这是第一个半合成的具有15-员内酯环的大环内酯(Kobrehel G,et2l,US4,328,334,5/1982)。根据Eschweiler-Clark方法，通过对新引入的内环9a-氨基的还原甲基化，可以合成一类新的氮杂大环内酯(azalide)抗生素的原型，9-去氧-9a-甲基--9a-氮杂-9a-高红霉素A(阿齐红霉素)(Kobrehel G.et al.,BE892 357,7/1982)。除了具有包括革兰氏阴性菌的广的抗菌谱外，阿齐红霉素还具有长的生物半衰期，转运到使用部位的特异机制和短的治疗时间的特征。阿齐红霉素可以容易地渗透并聚集在人体fagocyte细胞内从而改进对军团菌属，衣原体属和螺杆菌属细菌的细胞内病原微生物的活性。

最近，公开了通过对红霉素A和B的C-1内酯的水解和醇解，从而形成相应的链状断酸(secoacids)和酯(MartinS.,J.Am.Chem.Soc.,1991；113：5478)。而且，也公开了对红霉素A的碱-催化转化导致大环开环而形成C-1羧酸酯(Waddel S.T.和BlizzardT.A.,PCT,WO94/15617,7/1994)。也公开了制备新的大环内酯和氮杂大环内酯的方法，该方法是通过分别将9-去氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和9-去氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A分子中的东部C-1/C-8和C-1/C-9部分与不同的成为分子的西部的片段连接完成的。同时还指出用该方法得到的C-1/C-9链状片段不同于通过在阿齐红霉素C-9碳原子上加入乙基的相应片段。在EP0735041 A1(Lazareyski G.etal.,2/1996)中描述了通过羟胺盐酸盐对6,9-环亚氨醚的作用和随后对新形成的C-10氨基和C-1内酯的碱-催化的内部酰化作而合成新的断氮杂大环内酯化合物。所得的C-1酰胺的结构特征是与阿齐红霉素的相同的东部的C-1/C-9片段和红霉素A西部的C-10/C-15片段以相反的键连接在C-1碳原子上。然而，通过酸对6,9-环亚氨醚的作用，C-9/9a-N双键的解离，形成了具有终端C-10基的6-去氧-6,9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9,10断红霉素A。本发明的主题是新的断大环内酯的合成，从6-去氧-6,9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9,10-断-红霉素A起始的合成生物活性嵌合的大环内酯化合物中的潜在中间体。