[发明专利]2,3,4,5－四氟苯甲酸的制备方法

说明书

本发明属于药物中间体合成领域，涉及2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法。

2,3,4,5-四氟苯甲酸是一种重要的药物中间体，在药物合成过程中得到广泛的应用，尤其是制备第三代喹诺酮类抗菌药物如左旋氧氟沙星(Levefloxacin)、氟罗沙星(多氟哌酸，Fleroxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、卢氟沙星(Rufloxacin)、斯帕沙星(又名斯氟沙星、Spsrfloxacin)的重要原料。其结构式如下所示：

目前，已有许多文献报道了合成2,3,4,5-四氟苯甲酸的方法，较为典型的有以下几种：

(1)JP0125737、JP6185349、JP6261948、EP194671、DE3810093分别公开了一种以2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸为原料，以三级胺如正三丁胺、正三辛胺为催化剂兼溶剂或在Lewis酸存在下，以金属离子为催化剂脱去一个羧基而获得2,3,4,5-四氟苯甲酸的方法。该方法在脱羧反应中采用的是价格昂贵的高沸点三级胺如正三丁胺、正三辛胺为溶剂兼催化剂，给其回收利用带来困难，且反应过程中不可避免地将产生少量深度脱羧副产物如1,2,3,4-四氟苯，必须经过反复萃取或精馏才能得到纯净的目标产物。上述缺陷给该方法的工业化带来了难以克服的困难。

(2)日本专利JP 90 145538公开了另一种合成方法，该方法以3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐和甲胺为原料，在极性溶剂中反应生成N-甲基3,4,5,6-四氯邻苯二甲酰亚胺，再经KF氟化得到氟化物，所得氟化物与碱液反应得到开环产物，然后在有机三级胺的水溶液中高压脱羧，最后在硫酸溶液中水解得到目标产物。该方法为了提高氟化剂KF的反应活性，选用了高沸点的环丁砜为溶剂，反应温度较高，在反应和后处理过程中造成产物严重结焦，难以得到纯度较高的氟化产物；同时，脱羧反应以水为介质、以三级有机胺为催化剂，在密封加压升温至150℃的条件下进行的。较高的反应压力使工业化过程中危险因素大大增加。

综上所述，研究开发一条反应条件温和、过程简单、安全可靠的2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成方法已成为产业部门的迫切需要。

本发明的目的在于公开一种以3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐和苯胺为原料的、常压下反应生成2,3,4,5-四氟苯甲酸的新的合成方法，以克服现有技术的缺陷，满足产业部门的需要。

本发明的构思是这样的：以3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐和苯胺为原料，进行缩合反应，得到N-苯基-3,4,5,6-四氯邻苯二甲酰亚胺，然后与KF在非质子极性溶剂中反应生成N-苯基-3,4,5,6-四氟邻苯二甲酰亚胺，此氟化物经碱溶后用酸酸化获得N-苯基-2,3,4,5-四氟酞氨酸，此化合物在非质子极性溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中脱羧得到N-苯基-3,4,5,6-四氟苯甲酰胺，最后脱羧物在无机酸水溶液中水解获得目标产物-2,3,4,5-四氟苯甲酸。

由于该方法采用苯胺作为缩合反应时的原料，苯环的存在，将产生共轭效应和诱导效应，使得氟化和脱羧反应可以在较低的温度下进行；同时，脱羧过程采用的溶剂为非质子极性溶剂，使脱羧过程可以在常压下进行，从而使整个制备过程反应条件较为温和，产物的纯度亦较高。

根据上述构思，发明人经过大量试验，提出了如下以3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐和苯胺为原料，制备2,3,4,5-四氟苯甲酸的技术方案：

(1)缩合反应：以3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐为原料，与苯胺在溶剂中进行缩合反应，获得N-苯基-3,4,5,6-四氯邻苯二甲酰亚胺，反应式为：反应的工艺条件是这样的：

所说的溶剂为极性有机溶剂，常用的为乙酸、二噁烷等，在回流温度下反应6～10小时，然后从反应混合液中收集生成物-N-苯基-3,4,5,6-四氯邻苯二甲酰亚胺。3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐与苯胺的最佳配比为1∶(1～1.5)(摩尔比)，溶剂的用量为原料∶溶剂=1∶(4～8)(重量比)；

(2)氟化反应：在非质子极性溶剂中将缩合产物-N-苯基-3,4,5,6-四氯邻苯二甲酰亚胺与氟化剂进行氟化反应，反应式为：反应的工艺条件是这样的：

反应温度为140～155℃，反应时间为7～15小时，反应结束后从混合物中收集生成物。非质子极性溶剂的用量为原料用量的4～15倍(质量)；

所说的非质子极性溶剂为环丁砜、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺中的一种；