[发明专利]新的二－吡啶并[4,3－b]咔唑化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的二-吡啶并[4，3-b]咔唑化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

本发明化合物因其具有抗肿瘤活性而可以用作治疗剂。

已知奥里发新(olivacine)和艾力替新(ellipticine)类型中的某些化合物具有抗癌特性；参见欧洲专利申请0 591 058 A1。

治疗药物的需求要求不断开发以获得活性更高且特异性更强的分子为目标的新抗癌药。

本发明涉及与现有技术中最相关的化合物相比具有新结构(两个相同的通过二羧基烷基链在9-位相连的奥里发新或艾力替新基团)和优异的抗肿瘤活性(特别是在抗药性实体瘤情况下)的奥里发新和艾力替新类化合物。

本发明更具体涉及式I化合物：R₁和R₂，可以相同或不同，各表示氢原子或甲基；A表示直链或支链的含有1-12个碳原子并且选择性地包括含有3-6个碳原子的烃环的饱和烃链；A还可以代表具有3-6个碳原子的烃环；和B代表直链或支链的含有1-8个碳原子的烃链；和它们的可能的旋光异构体、N-氧化物以及与药物可接受酸形成的加成盐。

本发明还涉及制备式I化合物的方法，其特征在于将式II化合物其中，R₁、R₂、A和B与上述定义相同，用式III化合物酯化，其中，R₁、R₂和B与上述定义相同，

式II化合物与式III化合物在偶联剂如苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基磷鎓(tripyrrolidinophosphonium)六氟磷酸盐和叔胺如三乙胺存在下、在极性非质子传递溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中于0-80℃温度下反应是十分有利的。

化合物II作为起始反应物已在法国专利申请公开2.757.859中描述。

化合物III作为起始反应物在欧洲专利申请0,591,058A1或法国专利申请公开2.757.858中有所记载。

式I化合物与生理可接受酸可以形成盐，该盐同样属于本发明范围内。

一些式I化合物含有一个或多个不对称碳原子，并因此形成作为本发明一部分的对映体和非对映体。

本发明化合物显示出极有价值的药理活性，特别是其优异的体外细胞毒性以及优于现有技术产品的体内抗肿瘤活性，正是上述特性使它们成为抗肿瘤治疗剂，尤其可以用于治疗抗药性实体瘤。

本发明还涉及含有至少一种作为活性组分的本发明化合物并且与一种或多种可药用赋形剂或惰性无毒载体混合或结合的药物组合物。

药物组合物通常制成适于口服、直肠或肠胃外给药的剂量单位形式并优选是片剂、糖衣丸、明胶胶囊、栓剂和可注射或可饮用溶液剂型。

剂量随患者的年龄和体重、给药途径、治疗病症以及相关治疗的特点而改变，每天给药剂量的范围介于0.1-400mg之间并且可以分一次或多次给药。

下列实施例用于说明本发明，熔点利用毛细管测定。柱色谱纯化用二氧化硅为Amicon二氧化硅(0.035-0.07mm)。

所用压力为10⁵Pa。

实施例1

己二酸二-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5，6，11-三甲

        基-6H-吡啶并[4，3-b]-咔唑-9-基]酯

将2.6g己二酸单[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5，6，11-三甲基-6H-吡啶并[4，3-b]-咔唑-9-基]酯、2g 9-羟基-5，6，11-三甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺、1.23g三乙胺和3.19g苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐溶解在N-甲基吡咯烷酮中。将溶液在室温下搅拌24小时。浓缩至干。残余物用二氯甲烷、碳酸钠水溶液和溶解不溶物所要求的最低量的甲醇的混合物吸收。分离后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过280g二氧化硅色谱纯化并以二氯甲烷、甲醇和三乙胺(95/5/0.5)的混合液作为洗脱液。将含产物的级分浓缩至干；残余物用乙醇洗涤并在40℃下真空干燥。得到1.6g所需产物。M.p.：220-225℃。

实施例2-10