[发明专利]新的尿素衍生物

说明书

本发明涉及新的尿素衍生物，其中一个氮原子为一个哌嗪环的组成部分，而另一个氮原子被苄基氨基乙基所取代。这些新的尿素衍生物的特征为具有神经激肽-受体-拮抗特性，它具有有益的作用方式，可用以治疗较大哺乳动物、尤其是人类胃肠道的功能性和炎症性疾病。此外本发明还涉及含有这些新的化合物的药物以及制备这些化合物的方法。

本发明的目的是，研制出用以治疗胃肠道功能性和炎症性疾病的新的活性物质。

由欧洲专利申请公开号655442已知，哌嗪衍生物具有神经激肽-拮抗特性。

现已发现，有一组新的哌嗪衍生物，在其2-位被吲哚基甲基所取代，并且在其哌嗪环上4-位的氮原子为带有苄基氨基乙基取代基的尿素骨架的一部分，则它们所具有的作用方式使之适合于治疗胃肠道疾病的功能性和炎症性疾病。本发明的物质组的另一特征为良好的耐受性和良好的口服生物可利用性。

因此本发明的目的为提供式Ⅰ所示新化合物、其生理耐受性酸加成盐以及由这些化合物可制备的药物，

其中R¹为氢原子或低级烷基，R²为氢原子或卤素和R³为氢原子或低级烷氧基。

如果式Ⅰ化合物中取代基为或含有低级烷基，则后者可为直链或支链的，并且含有1至4个、优选1至2个碳原子。

如果R¹为低级烷基，则优选甲基。

如果取代基R²为卤素，则优选氟。

如果取代基R³为低级烷氧基，则优选甲氧基。

优选R²为氢原子和R³为甲氧基的式Ⅰ化合物，或者优选R²为氟和R³为氢的式Ⅰ化合物。

1H-吲哚-3-基-甲基优选位于哌嗪环的2R-位。

可以按照本身已知的方法制备这些化合物。按照以下方法制备式Ⅰ化合物尤其有利，其中

a)将式Ⅱ化合物

与通式Ⅲ的反应性羰基化合物反应，

其中Y为一个可以通过伯胺或仲胺的亲核性攻击而被替代的离去基团，反应生成通式Ⅳ的氨基甲酰基化合物，

其中Y具有上述的含义，如果通过由所获得的式Ⅳ化合物分裂出离去基团Y，可以生成一种酸，向式Ⅳ化合物添加一种非亲核性有机碱，接着将式Ⅳ化合物与通式Ⅴ化合物反应，

其中R¹⁰¹为低级烷基或一个氨基保护基，R²和R³具有上述含义，并且接着将可能出现的保护基R¹⁰¹再次分裂或者

b)将式Ⅱ化合物与通式Ⅵ化合物反应，

其中R¹⁰¹、R²和R³具有上述含义，接着将可能出现的保护基R¹⁰¹再次分裂，

和任选地将所获得的R¹为氢原子的式Ⅰ化合物烷基化，生成R¹为低级烷基的式Ⅰ化合物，以及任选地将所获得的式Ⅰ化合物转化成其酸加成盐，或者将酸加成盐转化成游离的式Ⅰ化合物。

较为合适的是，按照方法的变通方案a)首先将式Ⅱ化合物与式Ⅲ的反应性羰基化合物反应，转化成式Ⅳ的氨基甲酰基-化合物，后者可以直接地现场、任选添加一种非亲核性有机碱后与式Ⅴ的胺发生反应。作为式Ⅲ化合物中的离去基团Y，合适的有例如卤素，优选氯，三卤甲氧基，优选三氯甲氧基，或者也可以是咪唑基。作为式Ⅲ反应性羰基化合物可以用光气、双-(三氯甲基)-碳酸盐(三光气)、氯蚁酸-三氯甲基酯(二光气)或者羰基二咪唑。式Ⅴ的胺与式Ⅳ的氨基甲酰基-化合物转化时，离去基团Y由式Ⅳ化合物中被替代掉。如果由在此游离释放的基团Y可生成一种酸，则较为合适的是，在与式Ⅴ化合物发生转化前，向式Ⅳ化合物中添加一种非亲核性有机碱。如果Y例如为氯，则可以通过添加上述碱将在Y分裂时产生的氯氢酸束缚。作为非亲核性碱，适合于反应混合物中的有可溶性有机碱如叔氮碱，例如含氮的N-烷基化的杂环如N-低级烷基-吗啉或者N-低级烷基-哌啶或叔式低级烷基胺和吡啶，例如三乙胺、三丙胺二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-二乙基氨基吡啶或者4-吡咯烷基吡啶。过量加入的碱也可以作为溶剂应用。反应顺序可以作为单罐反应在极性质子惰性的溶剂中，如在部分卤化的低级烃如二氯甲烷中，在-20℃至室温之间的温度下，优选在室温下进行。