[发明专利]新的2,3－二氢化茚醇化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的2,3-二氢化茚醇化合物，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。

更具体地，本发明涉及：-外消旋或光活性形式的式Ⅰ2,3-二氢茚醇化合物的顺式或反式异构体，及其可药用酸加成盐：其中：◆R₁,R₂,R₃和R₄可以相同或不同，且各自代表氢或卤原子，直链或支链(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₅)链烯基或(C₂-C₅)炔基，其中环烷基部分含3-7个碳原子且烷基部分含1-5个碳原子的环烷基烷基，三氟甲基，CHO,COOH,COO(C₁-C₅)烷基，CO(C₁-C₅)烷基，CH₂OH，羟基，(C₁-C₅)-烷氧基，(C₂-C₅)链烯氧基，(C₂-C₅)炔氧基，苄氧基，氰基，硝基，其中R₅和R₆可以相同或不同，且各自代表氢原子或(C₁-C₅)烷基，-CO(C₁-C₅)烷基或-COO(C₁-C₅)烷基；或者◆R₁,R₂,R₃和R₄中处于相邻位置的任何两个基团与它们所键连的苯核碳原子形成由选自碳、氧、氮和硫的原子组成的包含一个或多个双键的5-至7-元环，而没有处于邻位成对连接的其它基团各自代表氢原子，◆X-Y′代表：

N-CH₂,C=CH,CH-CH₂或◆A与它们所键连的两个苯环碳原子一起形成包含一个或多个双键且包括一个或两个相同或不同选自氧和硫原子的杂原子的5-至7-元杂环；◆Z代表氢或卤原子或羟基或(C₁-C₅)烷氧基，和◆Z′代表氢原子或氧代，羟基，(C₁-C₅)烷氧基或CH₂OH基团。

因此，在式(Ⅰ)中，更具体地讲基团代表：其中Z和Z′的定义同上。

迄今为止，人们已经确定了多种5-羟色胺受体亚型。在5-HT₁受体种类中，分子生物学研究和药理研究已经证实其进一步细分为5种不同受体，即5-HT_1A,5-HT_1B,5-HT_1D,5-HT_1E,5-HT_1F,(Humphrey,P.P.A.等5-HT受体的建议的新命名，药理科学动态1993,14,233)。

本申请人实验室所进行的先前研究(USP5,194,437)已经表明，下述类型化合物具有5-HT_1A血清素源性受体拮抗特性：

从那时起，本申请人实验室所进行的研究工作是开发了因2,3-二氢化茚基的五元环上存在醇官能团而从结构上不同于先前物质的化合物，从而提供了使用更安全的新化合物，这是因为本发明化合物具有更好的受体选择性。事实上，通过将α₁和D₂位点上的作用降至最低，可以增加5-HT_1A与α₁的亲和性与5-HT_1A与D₂亲和性的比值。因此，新化合物起选择性5-HT_1A配体一样的作用，从而所诱导的副作用较少。现有技术可以通过专利WO87/02035加以说明，该专利要求保护如下通式的环状氨基醇：

其中NR₃R₄可以为：但这些化合物用于治疗心血管疾病(用作抗高血压药，抗血小板聚集药，解痉药等)，并且在其后所述内容中即没有教导本发明化合物也没有教导它们的用途。

体内研究本发明化合物进一步证实了体外结合研究所得结果，并确定了作用部位，这是由于5-HT_1A受体不仅位于突触前水平上而且还位于突触后水平上。