[发明专利]一种制备旋光的2－氨基－ω－氧代链烷酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备如分子式1所示的旋光的2-氨基-ω-氧代链烷酸衍生物的方法。式中n等于0,1,2,3或4,R₁和R₂分别独立地代表含1-10个碳原子的烷基或与同它们相连的氧原子及同氧原子相连的碳原子形成一含3或4碳原子的环。

在Biorg.&Med.Chem.(1995)1237-1240中描述了一种制备式1所示2-氨基-ω-氧代链烷酸衍生物的外消旋体混合物的方法，然而该方法需进行8步，从3,4-二氨-2H-吡喃为原料经过多步保护和脱保护，因而非常繁琐。

本发明提供一种新的而又简单的制备2-氨基-ω-氧代链烷酸衍生物的方法。

这是根据本发明的方法实现的，其中将如下式2所示的相应的醛(n如上所述)转变成如下式3所示的乙缩醛保护的相应醛，其中n、R₁和R₂如上述定义：乙缩醛保护的醛再转变为相应的如下式4所示的氨基腈：其中n,R₁和R₂如上述定义，氨基腈再转变为相应的如下式5所示的氨基酸酰胺：其中n,R₁和R₂如上述定义，再将氨基酸酰胺进行酶催对映选择性水解，其中氨基酸酰胺的R对映体保持不变，S对映体则转化为S氨基酸，再将S氨基酸分离出来。

现已发现，尽管事实上本方法第一步的选择性相对较低，然而仍可获得一特别经济的方法。

在Int.J.Pept.Protein Res.(1988),307-20中描述到如式1所示的旋光化合物是新化合物且特别适用于制备例如ε-醛基赖氨酸(allysin)，一种在蛋白中重要的交联剂，以及如EP-A-629627中描述的适用于药物的制备。在此两者均作为参考并入本发明。

在本发明的方法中，式2所示的醛中两个醛官能团中的一个首先通过本身已知的方法转化为缩醛保护起来。这可以借助于醇来完成，例如当R₁和R₂表示烷基时，用含1-5个碳原子的醇或当R₁和R₂形成一环状结构的一部分时，或借助于二醇，尤其是1,2-乙二醇或1,3-丙二醇，不管是否被如含1-5个碳原子的烷基取代，如1,2-乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇或2,3-丁二醇；或者通过重缩醛化作用，如借助于原甲酸酯。

缩醛化作用例如可以通过将如式2所示的醛与醇或二醇在酸性条件下，如在磺酸，尤其是对甲苯磺酸存在下接触，该缩醛化反应可在溶剂存在条件下任意进行。原则上讲，任何不干扰反应的溶剂均可作为溶剂，如芳烃，尤其是苯，甲苯和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷；酯类，优选为受阻酯，尤其是乙酸异丙酯或乙酸异丁酯及其醚类，尤其是甲基-叔丁基醚(MTBE)。与醇或二醇的缩醛化作用优选在高温，如在50-150℃下，优选在回流温度条件下进行。

将制得的缩醛保护的醛随后转化为相应的氨基腈，如通过本身已知的斯特雷克尔化学方法。最后将缩醛保护的醛例如在氨存在下借助于腈化合物转化为氨基腈，其中腈化合物如HCN,NaCN或KCN。

作为中间体形成的如式4所示的氨基腈化合物本身是新的化合物。因此本发明也涉及这些中间体。

随后将氨基腈转化为相应的外消旋的氨基酸酰按，如在GB-A-1548032中描述的，通过在pH为11-14，优选为12.5-13.5及在碱及酮或醛存在下转化氨基腈，随后任意地在水中水解中间形成的Schiff碱。优选的是，KOH或NaOH或相应的碱用作为碱，脂族酮如丙酮，丁酮或环己酮，以及芳族醛如苯甲醛用作为酮或醛。

在氨基腈转化为氨基酸酰胺之后，反应混和物优选首先用醛，如苯甲醛处理，直至制得氨基酸酰胺的Schiff碱，形成的任何外消旋的氨基酸保留在溶液中。这样处理的优点在于所需的(S)氨基酸可以以较高的对映体过量率而获得。

优选的是，苯甲醛用于氨基酸酰胺Schiff碱的形成。

使用苯甲醛的优点在于很容易地分离Schiff碱及回收苯甲醛。另一使用苯甲醛的优点在于它不与水混溶，结果是它比其他用作萃取的萃取剂要优选得多，因为旋光的氨基酸酰胺形成的Schiff碱溶于苯甲醛而反应混和物中其他组分存在于水相中。令人惊奇的是发现氨基酸酰胺Schiff碱的水解导致氨基酸酰胺盐的形成而没有严重破坏缩醛官能团。

“苯甲醛”也可以理解为包括取代了的苯甲醛，如低级(含1-4C原子)的烷基苯甲醛，卤代苯甲醛，硝基苯甲醛及低级(含1-4C原子)的烷氧基苯甲醛。