[发明专利]生产手性琥珀酸衍生物的方法

权利要求书

1．一种制备式(Ⅰ)的手性琥珀酸衍生物的方法

其中R¹代表(C₁-C₆)烷基或苄基，该方法包括把式(Ⅱ)的化合物

其中R¹的含义在本权利要求书前面已提过，和一种式(Ⅲ)的卤代乙内酰脲

其中R²是氯，溴或碘，在一种强生成烯醇盐的钾碱存在下反应。

2．根据权利要求1的方法，其中三甲基甲硅烷基胺钾用做钾碱。

3．根据权利要求1或2的方法，其中R¹是叔丁基。

4．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R²是溴。

5．根据权利要求1-4中任一项的一种制备琥珀酸衍生物的方法，其中

a)式(Ⅳ)的化合物与(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮反应生成(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷二酮(Ⅴ)，

b)得到的产物与式(Ⅵ)的化合物

其中R¹代表(C₁-C₆)烷基或苄基而Hal代表氯、溴或碘，反应生成式(Ⅶ)的化合物。

c)式(Ⅷ)的化合物是由化合物Ⅶ裂解掉(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮而得到的，

d)式(Ⅱ)的化合物是由化合物(Ⅷ)与哌啶反应而得到，以及

e)所得到的式(Ⅱ)的化合物与一种式(Ⅲ)的卤代-乙内酰脲进行反应，

其中R²是氯，溴或碘，得到权利要求1-4中任一项得到的化合物。

6．根据权利要求5的方法，其中b)节化合物(Ⅵ)中的R¹是叔丁基。

7．根据权利要求5或6的方法，其中R²是溴。

8．根据权利要求5至7中任一项的方法，其中c)节中裂解掉(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮是用H₂O₂和NaOH在水和一种醇的混合物中进行的。

9．一种制备式(Ⅹ)化合物的方法

其中

a)根据权利要求1-8中任一项制得式(Ⅰ)的化合物，

其中R¹的含义与专利要求1中的相同，

b)接着裂解掉R¹基制得式(Ⅸ)的化合物，和

c)接着在式(Ⅸ)化合物中引入羟胺基而得到式(Ⅹ)的化合物或

d)式(Ⅰ)的化合物，其中R¹代表直链(C₁-C₆)烷基，是与一种被烷基镁卤化物活化的苄基羟胺氯化氢反应，然后氢化裂解脱去苄基，同样制成化合物(Ⅹ)。

10．根据权利要求9的一种方法，其中，当R¹是叔丁基时，b)节中的裂解是用羧酸中的无机酸来进行的，优选HBr/乙酸。

11．根据权利要求9的一种方法，其中，当R¹是除叔丁基或类似的空间位阻的烷基以外的(C₁-C₆)烷基时，b)节中的裂解是用碱金属或碱土金属氢氧化物进行的。

12．根据权利要求9的一种方法，其中，当R¹是苄基时，b)节中的裂解是用氢化裂解法进行的。

13．根据权利要求9-12中的任一项的方法，其中在c)节中羟胺基的引入在化合物(Ⅸ)的情况下是如下进行的：

a)用三甲基甲硅烷基羟胺或四氢吡喃基羟胺分别裂解掉三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基，或

b)用苄基羟胺氯化氢，氢化裂解脱去苄基。

14．式(Ⅶ)的化合物

其中R¹代表(C₁-C₆)烷基或苄基，特别是叔丁基(R)-4[(S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷酮-3-基]-3-环戊基甲基-4-氧代-丁酸酯。