[发明专利]生产手性琥珀酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种生产式(Ⅰ)中R¹是(C₁-C₆)烷基或苄基的手性琥珀酸衍生物的方法该方法包括把一种式(Ⅱ)的化合物

其中R¹的含义与以上相同，在一种强的生成烯醇盐的钾碱存在下与一种式(Ⅲ)的卤代Z内酰脲反应

其中R²是卤素。

以下所说的卤素是指氯，溴和碘。(C₁-C₆)烷基表示含1至6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基或异丙基和叔丁基。R¹优选的是(C₁-C₄)烷基。至于(C₁-C₆)烷氧基，以上关于连在氧上的烷基部分的定义也同样适用。

欧洲专利申请公开号EP 0816341 A1描述了式(Ⅰ)的化合物。式(Ⅰ)化合物是合成药理学活性化合物(Ⅹ)的有用的中间体。

用卤代甲基乙内酰脲(Ⅲ)进行式(Ⅱ)化合物的烷基化是在强碱存在下在溶剂(如醚类，优选四氢呋喃)中进行的。该烷基化的温度是-100°至22°，优选-60℃。

新生成的立构中心的立体选择性在很大程度上取决于碱的阳离子的性质。锂碱(如LDA-二异丙基酰胺锂)给出顺式-选择性(比值高达90∶10)。另一方面，钠碱，如NaN(TMS)₂(三甲基甲硅烷基胺钠)，则是非特定的(1∶1)的混合物。用LAD可以得到顺式-选择性已有R Becker等人在Synlett137，二月，1993中作了描述，采用的是有一酯基和一自由酸基的琥珀酸衍生物。现已意外地发现，在酸酰胺的情况下，并采用强的生成烯醇盐的钾碱(如KN(TMS)₂(三甲基甲硅烷基胺钾)或C₁-C₆-烷氧基钾碱，如叔丁醇钾)时，可以得到生产式(Ⅰ)化合物所需的抗-选择性。优选KN(TMS)₂用于生产式(Ⅰ)的化合物。用这种化合物可以得到比值为90∶10的抗-选择性。该非对映体混合物的分离是选用适宜的溶剂，如己烷/乙酸乙酯，通过硅胶色谱法进行。式(Ⅱ)的叔-丁基酯是优选的酯。

用于和化合物(Ⅱ)反应的卤代乙内酰脲(Ⅲ)可通过将1,5,5-三甲基-乙内酰脲进行卤代甲基化而制得。因此，1,5,5-三甲基-乙内酰脲可以在乙酸中，温度为20°和100°之间(优选约80°)时，易与卤化氢反应。三甲基乙内酰脲可用已知的方法合成(H.Heimgartner等人，Helv.Chim.Aeta 75,1251(1992))。与此有关的卤素有氯，溴或碘。优选的卤素是溴。

与经过式(Ⅱ)的化合物制备式(Ⅰ)的化合物有关，本发明也涉及一种制备式(Ⅰ)的琥珀酸衍生物的方法，其中

a)将式(Ⅳ)的化合物与(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮反应得到(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷二酮(Ⅴ)，

b)得到的产物(Ⅴ)与式(Ⅵ)的化合物反应

其中R¹表示(C₁-C₆)烷基或苄基而Hal表示卤素，生成式(Ⅶ)的化合物

c)式(Ⅷ)的化合物是由式(Ⅶ)的化合物分裂掉(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮而得到，

d)式(Ⅱ)的化合物可由化合物(Ⅷ)与哌啶反应而得到，

e)将得到的式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的卤代二内酰脲进行反应，

其中R²是卤素。

进行步骤e)可参考以上对式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应的说明。