[发明专利]新型吲哚和吲唑化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新型吲哚和吲唑化合物及其制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物。

文献中记载了许多吲哚化合物。其中许多吲哚化合物已用来研究其5-HT_1D～5-HT_1-like兴奋剂特性。举例来说，可予列举的文献有WO97/11675、WO 97/06159、WO 96/04269及GB 2289465。专利说明书EP 135 781将吲唑化合物记载为具有神经安定特性的中枢止痛药(central analgesics)。

5-羟色胺(5-HT)受体又分成7大类，其中5-HT₁受体形成一个异质组，在该组中有许多受体尚未得以适当表征。

舒马坦是抗偏头痛剂中的一种，它能与被记载为5-HT_1B、5-HT_1D或者5-HT_1-like类型的受体5-HT₁相互作用(参见Sumner等，英国药理学杂志，105，603，1992，Olesen，La Recherche，23，160，1992)。有人已提出，舒马坦对那些5-HT_1B、5-HT_1D及5-HT_1-like受体的选择性是其涉及颈动脉脉管床选择性血管收缩(Saxena等，T.I.P.S.，10，200，1989)的抗偏头痛活性的主要原因(Macon等，医药化学杂志，37，2509，1994)。存在于静脉系统中的这样的受体也曾在脑中发现过，且其激活作用或抑制作用可在中枢神经系统的某些疾病的起源处(Clitherow等，医药化学杂志，37，2253，1994)。

本发明化合物尤因取代杂环氮原子的胺化侧链的存在和取代芳核的三唑结构的存在而具有新型结构。出乎意料的是，这种结构使本发明化合物对5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1-like受体具有高度选择性。因此，在治疗静脉机能不全及相关疾病时，在治疗偏头痛和与偏头痛相关的疾病，“簇头痛”、疼痛、与血管疾病相关的偏头痛时，以及在治疗高血压、肥胖症和饮食性疾病时，它们可以用作静脉强壮剂(venotonicagent)。

本发明化合物的活性已经药理学试验评定，该试验测量这些化合物对从狗或兔中分离出来的隐静脉的收缩电位，详见Humphrey等所述(英国药理学杂志，94，1123，1988)。

本发明涉及通式(I)所示的化合物：其对映体与非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐，式中，-n为0或1，-A代表一个σ键或一个直链或支链的(C₁-C₈)亚烷基或者直链或支链的(C₁-C₈)亚链烯基，-X代表一个氮原子或者一个C-R₂基团，其中R₂代表一个氢原子或者一个直链或支链的(C₁-C₆)烷基，-R₁代表一个氢原子或者一个直链或支链的(C₁-C₆)烷基，-G₁代表一个吡咯烷基或者一个哌啶基，二者各可以在环的任何一个节点上由直链或支链(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烷基-直链或支链(C₁-C₆)烷基、腈基、羧基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧羰基、氨基甲酰基(可以被一个或两个直链或支链(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、取代或未取代的苯基和/或取代或未取代的苄基所取代或未取代)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直链或支链(C₁-C₆)烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳基-直链或支链(C₁-C₆)烷基所取代或未取代，