[发明专利]含氨基酸酯之唑类抗真菌剂

说明书

本发明涉及新的广谱唑类抗真菌剂及其制备；本发明进一步涉及含有它们的组合物，以及其作为医药品之用途。

在温带国家中人类的全身性真菌感染相当罕见，且许多可成为致病之真菌往往共生于身体中或常见于环境中。然而，在过去几十年中已发现全世界许多威协生命之全身性真菌感染的机会增加，且此等现已代表易受感染患者之主要威协，特别是已经入院治疗者。这种增加大部分可归因于增进了免疫妥协的患者之存活以及抗微生物剂之长期使用。此外，代表许多寻常真菌感染之菌群亦在改变中，因而呈现出日益重要之流行病学问题。具最高危险之患者包括那些免疫功能受损者，其或者直接是细胞毒性药物或HIV感染而导致免疫抑制结果，或是继发于其他致虚弱之疾病，例如癌症、急性白血病、侵入性外科技术或长期使用抗微生物剂。于人类中，最寻常之全身性真菌感染为念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病以及隐球菌病。

抗真菌剂，例如酮康唑、伊曲康唑及氟康唑系用来治疗及预防免疫妥协患者之全身性真菌感染。然而，对于一些这类药剂之真菌抗性的考虑则逐渐增加，特别是那些具有较窄抗菌谱者，例如氟康唑。还有更糟的是，已了解到在医疗世界中，大约40％遭受到严重全身性真菌感染的人，几乎不能够或一点也不能够接受经由以口投予药物之医疗。如此无能为力是归因于这些患者呈现出昏迷或遭受严重胃轻瘫的事实。因此，使用不溶或微溶之抗真菌剂，例如难以经静脉投药之伊曲康唑，系严重地阻碍该患者群。

所以，有需求于新的抗真菌剂，较佳为广谱抗真菌剂，其不存有抗性，并且可经静脉投药。较佳之真菌剂亦应为适合于口服的药物组合物。如此一来使得医师在患者自需要以经静脉投予该药之病症中恢复后，能持续以相同之药物对之治疗。

US-4,267,179揭示(4-苯基哌嗪-1-基-芳氧甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-甲基-1H-咪唑类化合物与1H-1,2,4-三唑类化合物之杂环衍生物可用作抗真菌剂。该专利包含伊曲康唑，其现已是全世界范围内可获得的广谱抗真菌剂。

US-4,916,134教导4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-唑基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基]三唑酮类化合物具有改良之抗微生物性质。

US-4,791,111揭示[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基]-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)]甲基]-1H-咪唑类化合物与1H-1,2,4-三唑类化合物的衍生物，其结构上相关于本发明之一些化合物，其已公开了具有良好的抗微生物性质。在此所揭示之特别化合物系顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)]-甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，该化合物为一种于1,3-二氧杂环戊烷环上具有顺式构型之所有可能对映异构体与非对映异构体之立体异构混合物。

WO93/19061揭示[2R-[2α,4α,4(R^*)]],[2R-[2α,4α,4(S^*)]],[2S-[2α,4α,4(S^*)]]以及[2S-[2α,4α,4(R^*)]]为伊曲康唑之立体专一异构体，其已教导较其代表性之非对映异构混合物具有更大之水溶解度。

WO95/19983揭示[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基]-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)]甲基]-1H-咪唑类化合物与1H-1,2,4-三唑类化合物，其结构上相关于本发明之一些化合物，其已教导为水溶性之抗微生物剂。

WO95/17407以及WO96/38443与WO97/00255揭示四氢呋喃抗真菌剂。后二出版物揭示四氢呋喃抗真菌剂，其已教导为可溶和/或悬浮于适合于静注之水性介质，包含有体内易转化成羟基之取代基。

本发明涉及新的下式Ⅰ化合物

其N-氧化物形式，可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式，其中-A-B-形成下式之一种二价基团：

           -N=CH-           (a)

           -CH=N-           (b)

           -CH=CH-          (c)

其中位于基团(a)与(b)之氢原子可被C_1-6烷基-基团所取