[发明专利]新方法

说明书

发明的领域

本发明是关于制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑的一个新颖的方法，上述化合物俗称奥美拉唑。并且本发明也与该化合物的药用剂型的制备有关，因而也与其在医药方面的应用有关。

发明的背景和先有技术

化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑，俗称奥美拉唑，是质子泵抑制剂，也就是有效地抑制胃酸分泌，用作抗溃疡剂。在更一般的意义上讲，奥美拉唑可能用于治疗动物，尤其是人类与胃酸有关的疾病。

E 5 129描述了奥美拉唑及其可用于治疗的盐类。该专利也描述了奥美拉唑及其它结构上相关的被取代的苯并咪唑。

US 5,386,032描述了合成奥美拉唑的一个改进的方法。该方法描述了氧化步骤和制备奥美拉唑的处理程序。氧化步骤是在含有有机溶剂和固定pH水相的溶剂体系内采用间-氯代过苯甲酸。制备奥美拉唑的处理程序包括萃取一步和向水相加入烷基甲酸酯沉淀出奥美拉唑。

US 5,391,752描述了制造奥美拉唑的另一方法。该方法采用单过邻-苯二甲酸镁作为氧化剂。

奥美拉唑是一个亚砜和手性化合物，其中硫原子是立体结构中心。这样，奥美拉唑是它的R和S两种单一对映体的外消旋混合物。WO96/02535描述了合成奥美拉唑单一对映体的对映体选择方法。不对称的氧化反应利用手性钛络合物来诱导手性。

从上述情况来看，仍然需要一个新的、方便的和更有效的方法来制备外消旋的奥美拉唑。

发明概述

本发明目标是提供一个制备奥美拉唑的新方法。在本发明里，在有机溶剂中，在钛络合物存在条件下，任选地在碱存在条件下，用氧化剂将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑氧化成奥美拉唑。本发明的另一个特征是自反应混合物中沉淀出奥美拉唑，基本上不含钛盐的奥美拉唑能够很容易地自反应混合物中滤出，因此避免了耗时的步骤，如包括萃取步骤的处理程序。自反应混合物中沉淀出奥美拉唑是出乎意料的，因为，如果利用同样反应条件，对应的奥美拉唑的单一对映体不从反应混合物中沉淀出来。

从反应混合物中沉淀出奥美拉唑是有利的，本发明是描述不含萃取步骤来制备奥美拉唑的第一个方法。沉淀出奥美拉唑，还有一些进一步的优点。奥美拉唑对酸和过量氧化即从亚砜氧化成砜很灵敏。因为这两种反应都是发生在溶液内。但是，奥美拉唑从反应混合物中沉淀析出，就抑制了这二种反应的进行。奥美拉唑的沉淀，也抑制了可能发生的其它反应，例如奥美拉唑的热分介反应。

适合作为本发明方法中催化剂的钛络合物是由配位体和钛(IV)化合物制备的，优选的钛(IV)化合物是醇钛(IV)，任选地是在附加水存在条件下。特征优选的醇钛(IV)是异丙醇钛(IV)或丙醇钛(IV)。本发明中使用钛化合物的量，不是很严格的。优选的用量，相对于硫化物的比例，是少于约0.50当量，而特别优选的是0.05～0.30当量。但是，少于0.05当量也能采用，而0.05当量这一低限则仅仅为了操作的原因。

本发明中用于制备钛络合物的配位体，或者是非手性的，或者是手性的配位体，后者是优选的。通常的配位体是醇类，如二醇，优选的是连二醇。二醇可能是支链的或非支链的烷基二醇，或者是芳香二醇。优选的二醇是酒石酸脂类，如酒石酸乙酯。

钛络合物也可能通过适当的配位体，在碱存在的条件下与四氯化钛反应来制备。

本发明的进一步特征是，非手性配位体，或者手性配位体的立体异构混合物，如对映体的混合物被采用。包括外消旋混合物的所有混合物，包括在本发明的范围内。

在本发明的优选的方面，是应用手性配位体的外消旋混合物制备钛络合物。

使用的氧化剂不是很严格的，只要适合于反应条件和反应设备的，就能选用。此类氧化剂的例子包括，但并不限于：过氧酸，如间-氯代过苯甲酸；过氧化物，如氢过氧化枯烯，叔丁基氢过氧化物和过氧化氢。与过去的工艺相比本发明的优点之一是使用活泼性较小，腐蚀性不大的氧化剂来制备奥美拉唑。按照本发明所采用氧化剂的量，相对于硫化物的比例，优选近似为1个当量，如0.9到1.05当量。

按照本发明优选方面来考虑，氢过氧化枯烯或叔丁基氢过氧化物被用作氧化剂。

按照本发明的一个方面，氧化反应是在碱存在条件下进行，如0.05-1.0当量碱，优选地是0.15-0.3当量碱，任选地，氧化反应在没有碱存在条件下进行。