[发明专利]具有抗精子生成活性的六氢茚并吡啶化合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及能阻断精子生成且导致不育的六氢茚并吡啶化合物。这些化合物可用作男性避孕药并且能控制驯养和野生动物的生育。

背景讨论

安全有效的口服男性避孕药已寻找多年。然而，开发安全阻断精子生成且不影响性欲和功能的男性避孕药被证明是一项艰巨的任务。

理想的男性避孕药应能有效阻止精子的生成或阻断其生育能力而不影响性欲或附属性器官及其功能。而且，治疗有效剂量和致毒剂量应相差较大，且方案应可逆。目前还没有这样理想的男性避孕药。

某些常规的细胞毒制剂如抗肿瘤制剂和烷基化剂影响精子生成，但显然不能作为避孕药。干扰细胞能量过程的化合物，如硫糖也可干扰精子生成，但没有足够的选择性。雄激素如睾酮和其类似物，当给足够高的剂量时可干扰精子生成，这可能是通过下丘脑—垂体轴的机制。这类甾体化合物已成功应用于临床研究。然而这类甾体化合物的合成代谢特性可能会导致不期望副作用。

促性腺激素释放激素(GNRH)类似物作为有效的阻断精子生成的化合物的研究曾很活跃。然而，如果不补充雄激素，由于GNRH类似物干扰内源性睾酮的生成而会降低性欲。

寻找男性避孕药的一个途径是基于对男性生殖过程生物化学的认识和探索。睾丸由三个功能腔组成。第一个腔由含有精子生成细胞的生精小管组成，负责精子的生成。第二个腔是支持细胞，也位于生精小管内部，负责精子生成过程的组织与功能协调并且可能具有旁分泌和自分泌作用。由于支持细胞和发育的精细胞之间复杂的组织关系以及相邻的支持细胞之间严紧功能的存在，形成了血睾屏障，将生精小管分隔为不能与血液运载的化学物质或营养物质直接接触的多个区域。围绕着小管，在间质组织中是具有多种内分泌和旁分泌功能，即产生已经详细描述过的睾酮的莱迪希细胞。

生发细胞进程性分裂和分化，成熟时从基底膜向小管腔移动。精原细胞位于基底室，选择性再生的精原细胞有丝分裂成作为精原细胞存在的细胞或分化为初级精原细胞。初级精原细胞沿着支持细胞之间的连接迁移并有丝分裂形成次级精原细胞。次级精原细胞分裂形成精子细胞，精子细胞然后分化为成熟精子。精子细胞的分化被称为精子生成。

支持细胞的功能概述如下：(a)给生精上皮以支持和营养作用，(b)将后期精子细胞释放入小管腔，(c)形成形态性和生理性的血睾屏障，(d)吞噬退化生殖细胞(e)生精上皮循环的调节作用。

莱迪希细胞也支持精子生成作用。垂体分泌的促黄体素(LH)刺激莱迪希细胞产生睾酮，睾酮及其代谢物二氢睾酮对于支持正常的精子生成是必要的。睾酮受体位于多种类型的生殖细胞上。睾酮被释放穿过血睾屏障，这可能通过转入支持细胞，在此处其被代谢成为雌二醇、二氢睾酮、或保持不变。

某些类型(如果不是全部的话)的生殖细胞与莱迪希细胞和/或支持细胞相互作用。这些相互作用均以支持细胞、莱迪希细胞和生殖细胞产生的化学信使的形式。例如，粗线期精原细胞调节一种支持细胞蛋白质因子的分泌，后者又依次刺激莱迪希细胞的类固醇生成作用。精子细胞的结合只发生于支持细胞，支持细胞通过暴露于FSH而获得活性和功能。大鼠的支持细胞分泌多种环状形式的蛋白质，在生精上皮的特定时期其产生最多；即，当其与特定类型的生殖细胞相结合时。当生精上皮处于VII或VIII期构型时，不依赖于FSH刺激，支持细胞产生最多的Clusterin，表明支持细胞的分泌功能受生殖细胞的区域性调节。

由Sandoz公司研究的六氢茚并吡啶化合物第20-438(图1中化合物1)向动物口服施用，可显示可逆性地抑制精子生成。见文献Arch.Toxicol.Suppl.，1984，7：171-173；Arch.Toxicol.Suppl.，1978，1：323-326；及突变研究(Mutation Research)，1979，66：113-127。

多种茚并吡啶化合物的外消旋混合物的合成已被描述并且已知，如U.S.2,470,108；2,470,109；2,546,652；3,627,773；3,678,057；3,462,443；3,408,353；3,497,517；3,547,686；3,678,058和3,991,066。这些茚并吡啶化合物有多种用途，包括显示消炎和止痛特性的5-羟色胺拮抗剂、成血细胞聚集抑制剂、镇静剂、精神抑制化合物及防止溃疡、低血压、致厌食的化合物。

U.S.5,319,084公开了有抗精子生成活性的六氢茚并吡啶化合物，其中5-位由具有对位取代的苯环取代。