[发明专利]制备依普沙坦的方法

说明书

                     发明领域

本发明涉及制备依普沙坦(eprosartan)的方法。此化合物作为血管紧张素II受体拮抗剂描述在美国专利5185351中，它可用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。

                     发明背景

美国专利5185351描述了制备咪唑化合物的方法。在此专利申请中描述的一种方法是用醛与丙二酸的取代的半酸、半酯衍生物反应。虽然用此方法制得了其中所要求保护的咪唑，但是当以工业规模制备咪唑化合物例如依普沙坦时，此制备方法仍需要改进。

现在已经发现，用4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物(PCT申请WO 95/32189)与(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯反应能以高产率和高纯度有效地制备依普沙坦。当大规模制备应用于医疗事业的此咪唑产物时，此方法的效率以及此咪唑产物的质量和产率就显得特别重要。

                        发明描述

本发明提供了制备依普沙坦，即式(I)所示的化合物(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸或其可药用盐的方法，该方法包括在减压下在催化剂如哌啶或在过量丙酸中的哌啶鎓丙酸盐存在下，将式(II)化合物或其酸或碱加成盐与式(III)化合物反应，其中R’代表C_1-4烷基，然后水解掉R’酯基，并且任选地形成可药用盐。

或者，在减压下在催化剂如哌啶或在过量丙酸中的哌啶鎓丙酸盐存在下，将式(IV)化合物与式(III)化合物反应，然后水解掉R’酯基，并且任选地形成可药用盐。

式(I)和(II)化合物的酸加成盐是通过本领域已知方法用适当的无机酸或有机酸形成的。合适的酸的代表性实例是马来酸、富马酸、乙酸、琥珀酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或甲磺酸。式(I)化合物的可药用酸加成盐优选其甲磺酸加成盐。

式(I)和(II)化合物的碱加成盐是通过本领域已知方法用适当的无机碱或有机碱形成的。阳离子盐是通过将母体化合物用过量的含有合适阳离子的碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理得到的；或者是用合适的有机胺处理而得到的。阳离子的代表性实例是Li⁺、Na⁺、K⁺、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺和NH₄⁺。式(II)化合物优选的盐是

如本说明书所使用的那样，C_1-4烷基表示有1-4个碳原子的支链或非支链烷基。C_1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。R’代表的C_1-4烷基优选为乙基。

此方法一般是这样实施的，在催化剂存在下，例如在哌啶鎓丙酸盐和过量丙酸存在下，在合适的温度下，例如在约75℃-约100℃、优选80℃-85℃温度下，在减压条件下，例如在减至约9-13英寸汞柱、优选11英寸汞柱的内压下，将4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物与(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯在合适的溶剂如甲苯中结合。用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液将式(I)化合物的酯前体水解成相应的式(I)羧酸。然后，可按照上述方法制备其可药用盐。