[发明专利]奥卡西平包膜片剂

说明书

本发明涉及奥卡西平(oxacarbazepine)制剂，尤其是包膜片剂及所述制剂的生产方法。

奥卡西平，10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺，与^Tegretol[(Novartis)卡马西平：5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺)]一样，是治疗惊厥的首选药物。已知的剂型，如片剂和液体制剂，如悬浮液适于确保活性成分在血液中具有均匀的浓度，在较长的治疗期间内有规律地重复给药的情况下尤其如此。虽然如此，也总是需要开发新制剂，以改善例如现有制剂的生物利用度和顺应性等。

EP0646374公开了一种带有含颜料的两层包衣(内层和外层)的奥卡西平制剂。外层含氧化铁。该双层包衣片剂避免了制剂在贮存过程中的非均匀变色。

尽管存在奥卡西平的已知剂型，但仍需要提供改进的制剂。

我们现在发现了易于加工成剂型的奥卡西平制剂，它们可改善奥卡西平的生物利用度并提高顺应性。

因此，本发明一方面提供一种含奥卡西平的奥卡西平制剂，奥卡西平优选是中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的细颗粒。

本发明的制剂可含有，如口服给药的药物制剂中常用的可药用赋形剂。

在本发明的优选实施方案中，制剂可以是包膜片剂的形式，它包括a)含治疗有效量的奥卡西平和适于生产颗粒的其他赋形剂的片剂核心，所述奥卡西平优选是中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的细颗粒；和b)亲水性可渗透的外包衣层。

本发明的制剂，如包膜片剂使用细小粒径和粒径分布狭窄的奥卡西平，这样可相对容易地配制成剂型，例如固体口服剂型，如片剂。此外，细小的粒径和粒径分布狭窄还有益于提高奥卡西平的生物利用度。并且制得的制剂也符合所有常规要求，如具有贮存稳定性和色泽稳定性。

仅采用含颜料的单层包衣而无需含颜料的双层包衣可获得色泽稳定性。其优点是使得配制这些剂型的方法相对简单和有效。此外，例如对于给定剂量，如300mg，包衣中需使用较少量的颜料，如氧化铁(当采用时)。

本发明在另一方面提供一种生产含奥卡西平的包膜片剂的方法，包括将中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的奥卡西平和任选的其它赋形剂制成中心核以及用亲水性可渗透的外包衣层包衣所述核的步骤。

本发明优选提供一种生产含奥卡西平的包膜片剂的方法，包括将奥卡西平细磨至中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％；掺入适于制粒的赋形剂；形成奥卡西平颗粒；采用常规制片方法将该颗粒压制成片剂核心以及用亲水性可渗透的外包衣层包衣该核心。

在本发明的范围内，上下文中采用的术语定义如下：

术语“包膜片剂”是指可经口服给药的单剂量固体剂型，它可采用常规制片方法将奥卡西平与常用制片赋形剂压制为片剂核心，随后包衣该核心来生产。片剂核心可采用常规制粒方法，如湿法或干法制粒来生产，任选将颗粒粉碎，随后压片并包衣。制粒的方法如Voigt，loc.cit.，156～169页所述。