[发明专利]带保护基的氨基糖

说明书

本发明涉及用于寡糖(尤其是包含氨基糖残基的那些寡糖)合成的方法。更具体地说，本发明涉及用于寡糖的溶液相，固相或组合合成的方法。

发明背景

氨基糖是各种糖缀合物的重要的组分(Schmidt和Kinzy，1994)。例子包括肽聚糖，粘多糖，糖肽和蛋白质，人乳寡糖以及血型决定簇。它们也经常在细菌和肿瘤相关糖抗原中见到，占优势地以具有天门冬氨酸残基的N-乙酰化的形式或N-酰化的形式存在(Toyokuni和Singhal，1995)。因此明显的是，这些生物糖缀合物引起药物化学家很大的兴趣，并且因此本领域很需要能够以容易且廉价的方式合成这些化合物。

利用氨基糖的寡糖合成需要合适的氨基保护基的存在。已经提出了一些保护基，但是迄今为止可供使用的所有试剂均具有严重的缺陷。例如，采用来源于2-N-乙酰化的保护的氨基糖之供体的糖基化经由相邻的基团参与而加快；然而，比较稳定的噁唑啉中间体的形成大大地降低反应的总速度和产率(Zurabyan等，1994)。因此，已经开发了各种2-脱氧-2-氨基糖供体，它们显示所描述的邻基活性，但是缺乏形成稳定的噁唑啉的能力；这些中最广泛利用的是邻苯二甲酰亚氨基保护的单体(Sasaki等，1978)。邻苯二甲酰亚氨基在糖苷形成期间强烈地参与，并且给出1，2-反式-配糖物产物的极好的立体结构控制(Lemieux等，1982)，此外，氨基糖供体不形成稳定的邻酰胺(Lemieux等，1982)，并且不能形成噁唑啉。利用邻苯二甲酰亚氨基存在的劣势主要是除去它需要剧烈的条件，即用醇肼加热，这经常导致部分产物分解。强的碱性条件也是除去N-磺酰(Griffith和Danishefsky，1990)以及N-卤酰保护基(Shapiro等，1967)所需的。导致出现类似的问题。

当在路易斯酸-催化条件下使用时，烯丙氧羰基(Alloc)保护的氨基糖供体显示出与它们的苯邻二甲酰亚胺对应物类似的活性。然而，Alloc基具有优点，它可以在极温和的条件中在弱碱的存在下用tetrakis(三苯基膦)钯除去(Hayakawa，1986等)。与Alloc基相关的主要不足是能够形成一种稳定的1，3-氧氮杂环戊烷中间体，其在非反应性受体存在下易于保留为主要产物，并且降低反应的速度和产率(Boullanger等，1987)。2，2，2-三氯乙基-保护的氨基糖含有一个强的参与基团，其不同于苯邻二甲酰亚胺，不能减活邻近的羟基(其在后面可作为所需的糖基受体)。它们在比较温和和选择性的条件下可以利用锌和乙酸除去，并且在糖基化期间不形成噁唑啉中间体。然而，这一保护基的缺陷是不预先失去保护基苄基就不能引入(Imoto等，1987)。

已经证明四氯邻苯二甲酰保护的氨基糖供体具有1，2-反式糖苷的高产率(Castro-Palomino和Schmidt，1995)，即使是存在弱的反应性受体。然而，NaBH₄-介导的脱保护作用是这一特殊保护基的限制因素。

在氨基糖化学中，叠氮基曾引起了很大的关注，因为它被用作掩蔽性非参与性氨基官能团，从而使得可以合成1，2-顺式连接的2-氨基-2-脱氧苷(Palsen，1982)。然而，利用叠氮基硝化(Lemieux和Ratcliffe，1979)，重氮基-转移反应(Buskas等，1994)，叠氮基氯化(Bovin等，1986)，N-苄基衍生物的亚硝化(Dasgupta和Garegg)或1，6-脱水糖的反应(Tailler等，1991以及Paulsen和Stenzel，1978)制备2-叠氮基-2-脱氧糖是费时昂贵，并且经常是危险的。

已经报道的其它非参与性保护基是2，4-二硝基苯基(Kaifu和Osawa，1977)和p-甲氧苄基亚氨基(Mootoo和Fraser-Reid，1989)，两者的引入都很复杂，并且需要苛刻的脱保护条件，这些导致产物的损失。

已经报道肼不稳定的伯氨基保护基，N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基(Dde)用于在SPPS期间保护赖氨酸侧链(Bycroft等，1993)。当2-乙酰基二甲基环己二酮的2-(3-甲基丁酸基)双甲酮类似物与4-氨基苄醇缩合以提供4-[N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)甲基丁基]-氨基]苄基酯(ODmab)时，这一基团被修饰来用于在SPPS中作为羧基保护基(Chan等，1995)。已报道这两种保护基对广泛用于固相肽合成(SPPS)的Fmoc脱保护条件(即在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的20％哌啶)稳定。