[发明专利]提高放射性标记化合物的组织积累的方法

说明书

在美国内，依照U.S.C § 119(e)，要求1997年11月24日提交的临时申请60/nnn，nnn(08/977,520非临时申请系列号的转化)的权利。在美国之外，依照适当的条约和惯例，要求1997年11月24日提交的申请08/977,520的权利。

                          技术领域

本发明涉及增加放射性标记化合物(放射性配体)的组织积累和残留的方法，因而提高其治疗和诊断价值。

                          发明背景

放射性标记化合物被用于肿瘤检测和肿瘤治疗。许多肿瘤细胞比非肿瘤细胞具有更高密度的多种循环化合物的细胞受体；例如，内分泌肿瘤显示高密度的促生长素抑制素(somatostatin)的细胞表面受体，而脑神经胶质瘤显示高密度的表皮生长因子受体。因此与这些细胞受体结合的放射性标记化合物优选地结合到肿瘤细胞上。另外，血管发生，即从已建立的微管形成新血管，是肿瘤生长的关键过程。如果无血管供给，原发肿瘤和转移瘤的生长将不超过直径2毫米。生血管细胞也比非生血管的血管组织具有更高密度的多种循环化合物的细胞受体；例如，在生血管组织中促生长素抑制素和血管内皮生长因子受体的密度都较高。因此肿瘤也可以通过结合到与肿瘤细胞密切相关的生血管细胞的放射性标记化合物来检测。

理想的肿瘤造影剂会放大靶细胞的放射活性，减小本底信号，形成肿瘤病灶的清晰图象。例如，¹¹¹In-DTPA-D-Phe-1-生长抑素八肽和¹²³I-血管活性肠肽，两个以受体为基础的放射性配体，已被用于原发内分泌肿瘤以及转移性肝损伤的定位。参见A.Kurtaran等人，“血管活性肠肽和促生长素抑制素受体闪烁照相用于肝类瘤转移的差别诊断”，核医学杂志(The Journal of Nuclear Medicine)，30：880-881(1997)。

理想的放射性配体治疗剂将选择性地在靶细胞中积累。放射疗法的有效性是由于辐射引起对细胞DNA的损伤造成对分裂细胞的破坏。参见W.D.Bloomer等人，“碘125标记的碘代脱氧尿嘧啶核苷在早期腹水肿瘤模型中的治疗应用”，放射研究进展季刊(Current Topies in RadiationResearch Quarterly)，12：513-25(1977)。在治疗和造影应用中，任何未被结合的循环放射性配体被排泄系统迅速清除，这帮助保护了正常的器官和组织。放射性配体还可被机体过程降解掉，这会加快游离放射性同位素的清除。参见G.A.Wiseman等人，“用放射性标记的MIBG和促生长素抑制素类似物治疗神经内分泌肿瘤”，核医学论坛(Seminars InNuclear Medicine)，XXV(3)：272-278(1995)。

在肿瘤的造影和治疗中，一个临床目标是最大化被肿瘤吸收的放射性标记化合物的量。在靶细胞中积累的放射性配体的量取决于很多因素，例如(1)在血液和靶组织之间放射性配体的浓度梯度；(2)膜上或胞内的细胞受体的数量，和这些受体对放射性配体的亲和性；(3)竞争某一受体的标记的配体和未标记的配体的相对浓度；(4)细胞受体的再循环率；(5)细胞贮存放射性配体的容量；以及(6)放射性配体在细胞内的降解。参见R.K.Rippley等人，“细胞药学对药物在组织中分布的影响”，生物物理杂志(Biophysical Journal)，69：825-839(1995)。